快讯| 全球首例诱导多能干细胞治疗脊髓损伤临床试验启动

近日，日本庆应义塾大学研究团队表示，他们已成功地将干细胞移植到一名脊髓损伤患者体内。据悉，这是全球首例利用诱导多能干细胞衍生细胞治疗脊髓损伤的临床试验。

脊髓损伤是一种严重的致残性疾病，目前还没有有效的治疗手段来治疗严重的脊髓损伤引起的瘫痪。该研究团队探讨能否利用诱导多能干细胞(iPS)治疗脊髓损伤。iPS细胞是通过刺激成熟的、已经分化的细胞回到幼年状态而产生的。然后，再促使它们再次分化成熟为不同种类的细胞，这项临床试验使用的是iPS细胞衍生的神经干细胞。

试验的第一步是通过手术将200多万个iPS来源的细胞植入患者的脊髓，初始阶段旨在评估移植方法的安全性，患者将接受长达三个月的监测，以评估这项研究是否可以安全地继续进行，其他受试者是否可以接受移植。此外，该研究团队还希望观察干细胞移植是否会改善神经功能和生活质量[1]。

脊髓损伤病理期可根据时间分为三期：急性期(< 48 h)、亚急性期(48 h~14 d)和慢性期(> 6 月)。由于每个时期的病理生理学特点不同，因此必须根据这些独特的情况选择合适的细胞治疗方法。

在急性期，损伤区域会发生强烈的炎症反应以及氧化应激。因此，在急性期进行抗炎以及抗氧化治疗尤为重要。以间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞（NSCs）等为主的干细胞类型可分泌抗炎因子、细胞因子、生长因子和细胞粘附因子等，改善损伤微环境，进一步促进脊髓损伤后的自我修复以及抗凋亡作用。

  急性期过后的亚急性期，此时期受损和剥落的轴突退化或回缩。在此期间，调节轴突生长的治疗应放在首位。胚胎干细胞（ESCs）和间充质干细胞（MSCs）通常用于促进轴突的再生和生长。

图片来自文献[2]

慢性期应将促进髓鞘重新形成视为首要目标，髓鞘再生与衍生自神经干细胞（NSCs）或少突胶质前体细胞（OPC）的少突胶质细胞密切相关[2]。

目前，大量有关干细胞治疗脊髓损伤的动物和临床研究证明，细胞疗法可能是一种可行的脊髓损伤治疗手段。在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站我们发现目前临床上有63项与脊髓损伤相关的干细胞治疗登记在案，使用的干细胞类型涉及诱导多能干细胞，间充质干细胞，胚胎干细胞等。

iPS细胞是通过病毒介导的基因转染、靶向插入、基因转座子插入等手段将成熟的、已经分化的体细胞重编程为幼稚细胞。此外，由于体细胞通常是从患者自身的细胞中分离出来的，所以可以防止免疫排斥的发生。上述日本研究团队所进行的是全球首例利用诱导多能干细胞衍生细胞治疗脊髓损伤的临床试验，是在大量动物试验的基础上进行的。

研究表明[3]，iPS细胞分化形成的神经干细胞可促进髓鞘再生、轴突再生和神经营养因子的分泌，同时减少炎症。动物试验显示[4]，当iPS细胞被诱导分化为少突胶质细胞或神经元，然后再移植到大鼠、小鼠或灵长类长尾猴脊髓挫伤模型中，3~5 周后，运动功能明显改善，且无肿瘤发生。

图片来自文献[4]

不过诱导多能干细胞的临床发展也面临着一定的局限性，比如操作复杂且重编程效率低，有诱导突变的可能，长期安全性尚未得到证实等，因此仍然需要大量的临床研究进行探讨。

间充质干细胞(MSCs)因来源易得、生物学效应广泛、无伦理学问题、免疫原性低等优点，已成为再生医学领域最受欢迎的种子细胞。间充质干细胞可从骨髓、脐带、胎盘和脂肪组织中提取。尽管不同组织来源的MSCs的特性不同，但其在治疗各种中枢神经系统疾病方面均显示出良好的疗效。MSCs生物治疗作用的机制主要是MSCs进入病灶部位后，通过旁分泌信号释放大量抗炎因子、细胞因子、生长因子和细胞粘附因子，改善病变局部微环境，促进受损组织细胞的自我修复。

国外进行的一项临床试验[5]证实了鞘内注射脐带间充质干细胞治疗慢性完全性脊髓损伤的临床疗效，接受注射后，患者各项功能及生活质量均有不同程度改善。

成体内源性干细胞(AESCs)是位于成体神经系统的干细胞。在脊髓组织中，脊髓中央管附近的室管膜细胞、放射状胶质细胞和条状细胞具有干细胞特征。

正常情况下，这些细胞处于休眠状态。一旦脊髓受损，这些细胞就会迅速激活和增殖，分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，进一步形成胶质瘢痕，抑制病变扩张和再髓鞘形成。一些研究人员已经将这些细胞移植到由于脊髓损伤引起偏瘫的动物模型中，观察到动物运动功能的显著改善。

这些报告为非侵入性细胞治疗带来了希望，因为这些内源性干细胞能够被直接激活以发挥作用，而不需要外源性细胞移植。

干细胞疗法在重建受损脊髓和促进功能恢复方面显示出巨大的潜力，目前有许多临床前以及临床研究正在火热进行中。

正如上述全球首例临床试验负责人应义塾大学中村雅教授所说：“这绝对是向前迈出的一大步，但在治疗可以投入使用之前，还有很多工作要做。”因此，未来仍然需要进行反复实践及论证，以实现临床转化和应用。

此外，未来还应形成以干细胞为中心，联合生物材料和药物治疗在内的综合治疗方案，以期为脊髓损伤患者提供最大帮助。