世界女性生殖健康日| 干细胞及外泌体，通过多种途径呵护女性生殖健康

6月9日是世界女性生殖健康日，意在呼吁全社会关注女性健康，提醒女性提高自身的健康意识和自我保健能力，从而带动女性及整个家庭健康意识和健康素质的全面提高。在女性生殖健康医学领域，传统治疗方法常遭遇瓶颈，间充质干细胞及外泌体技术正带来转机，它们如同“微型修复工厂”， 精准修复受损的生殖组织。本文通过分享最新文献综述，为大家科普间充质干细胞及其外泌体作为女性生殖健康领域的最新前沿，正成为呵护女性健康的新力量。

从卵巢早衰到子宫内膜粘连，从反复流产到生殖衰老，间充质干细胞(MSCs)及其外泌体（MSC-Exos）技术正为困扰无数女性的生殖功能障碍问题带来突破性解决方案。

在生殖医学领域，传统治疗方法常遭遇瓶颈：卵巢早衰患者接受激素替代治疗效果有限；重度宫腔粘连患者即使手术后再粘连率仍高达62.5%；反复着床失败的夫妇在多次试管尝试后身心俱疲。

随着再生医学的发展，间充质干细胞及其外泌体技术正带来转机。近日，《Molecular Biology Reports》期刊的最新综述[1]对这些具有自我更新能力和多向分化潜能的“微型修复工厂”在女性生殖功能障碍治疗方面的进展进行总结，表明其能够通过独特的旁分泌机制，精准修复受损的生殖组织。

女性生殖系统疾病呈现复杂性和难治性特点。卵巢早衰在35岁前女性中发病率为1/250，40岁前达1/100，不仅剥夺生育能力，还引发全身健康问题。在子宫内膜领域，宫腔粘连成为妇科最棘手问题之一。即使经过宫腔镜手术，中重度患者再粘连率仍高达62.5%。

传统激素治疗虽有一定效果，但长期使用可能增加血栓风险，且无法解决根本的组织损伤问题。对于化疗导致的卵巢功能损伤，现有的生育力保护方法临床应用并不广泛。胚胎着床失败更是生殖领域的核心挑战。

研究表明，75%的妊娠丢失归因于着床失败，这一过程需要母体组织与发育中胚胎的精密“对话”，任何干扰都可能导致失败。氧化应激是着床失败的关键因素。当体内活性氧（ROS）与抗氧化防御失衡，不仅损伤胚胎DNA，还影响子宫内膜容受性，最终导致着床失败或早期流产。

上图为不孕症常见原因   图片来自文献[2]

间充质干细胞（MSCs）存在于胎盘、脐带、骨髓、脂肪等多种组织中，具有自我更新、多向分化和低免疫原性特点。而其外泌体（MSC-Exos）作为干细胞分泌的纳米级囊泡（直径30-150nm），携带蛋白质、mRNA、miRNA等生物活性物质，成为细胞间通讯的关键载体[3]。

图片来自文献[4]

近年来，MSC-Exos正逐渐成为新一代无细胞治疗选择，与传统MSCs治疗相比，外泌体具有更稳定的生物特性、更低的免疫排斥风险和更强的生物屏障穿透能力。

在女性生殖健康领域，间充质干细胞及其外泌体主要通过以下三大机制发挥作用[1,4]：

1. 调控氧化应激：MSCs及MSC-Exos携带的抗氧化分子可平衡ROS水平，保护卵母细胞和胚胎免受氧化损伤。在胚胎着床过程中，其能减轻氧化应激的负面影响，提高着床成功率。

2. 免疫调节与抗纤维化：MSCs及MSC-Exos通过调控巨噬细胞极化（M1→M2），减轻炎症反应。在系统性硬化病研究中，MSCs及MSC-Exos能显著改善肺部纤维化，这一机制同样适用于生殖系统的纤维化疾病。

3. 促进血管生成与组织修复：MSCs及MSC-Exos富含促血管生成因子（如VEGF），可改善卵巢和子宫内膜的血供。

目前，一些有关干细胞治疗女性生殖功能障碍的临床前和临床研究证明，干细胞及其外泌体疗法可能是一种可行的干预手段。目前，干细胞及其外泌体疗法可用于治疗内膜异位症、多囊卵巢综合征 （PCOS）、Asherman 综合征、卵巢早衰 （POF）等多种妇科疾病。

  图片来自文献[1]

（1）卵巢功能衰退与早衰

一项来自国内学者开展的研究中[5]，研究人员选取了61 名符合条件的卵巢早衰患者，利用脐带间充质干细胞（UCMSCs）注射移植到患者的卵巢中，并分别进行了三次手术。结果显示，仅第一次手术后，就有超过 30%（31.1%）的患者的卵泡发育出现了明显的改善趋势，包括 AFC 上升、DFC 和 MFC 数量增加，以及 AMH 水平升高。生育方面，也有 15 名患者进行了取卵的操作，最后有 4 个宝宝顺利出生，而且都很健康。

图片来自文献[5]

（2）子宫内膜损伤与粘连：

Asherman 综合征（AS）是由于宫腔粘连和宫腔部分或完全闭塞引起，可导致不孕或反复流产和慢性盆腔疼痛并闭经。其常规治疗手段包括通过宫腔粘连松解术修复宫腔，以及用激素治疗补充正常子宫内膜。然而，这些手段已被发现与各种产科并发症有关，如早产等。目前越来越多的研究正在评估干细胞治疗AS的安全性与疗效。

一项研究[6]使用自体月经血间充质干细胞（MB-MSC）治疗7名耐药Asherman综合征患者，其先接受 MB-MSC 移植治疗，然后接受激素治疗。这7名患者在MB-MSC移植后，5名患者的子宫内膜厚度达到 7 毫米，有1名患者自然怀孕，2名通过辅助生殖技术受孕。

图片来自文献[6]

（3）生殖系统衰老的干预

研究还发现，间充质干细胞及其外泌体在延缓生殖衰老中发挥关键作用：

保护端粒长度：外泌体中的miRNA可调控端粒酶活性，延缓端粒缩短；

减轻氧化损伤：降低体内氧化应激水平，保护细胞免受自由基侵害；

改善微环境：分泌抗炎因子，改善衰老细胞功能状态。

小结

间充质干细胞及其外泌体为女性生殖健康领域带来了新的希望，从卵巢功能重建到子宫内膜修复，从着床失败到妊娠并发症，这一创新疗法正改写生殖医学的治疗格局。未来，随着技术的成熟和临床研究的深入，个体化治疗将成为可能，通过分析患者特定的生殖障碍类型和严重程度，医生可定制来源最匹配、剂量最精准的方案。然而，目前大多数研究仍处于早期阶段，有待未来进一步探索，并克服这一技术的临床转化所面临的多种挑战，包括干细胞及外泌体的标准化制备、临床方案的进一步优化等等。随着科学研究的发展，间充质干细胞及外泌体有望给女性生殖健康带来更多的解决方案。

参考文献：

[1] Hassanpour Khodaei S, Sabetkam S, Kalarestaghi H, et al. Mesenchymal stem cells and mesenchymal stem cell-derived exosomes: attractive therapeutic approaches for female reproductive dysfunction. Mol Biol Rep. 2024;52(1):10. Published 2024 Nov 22. doi:10.1007/s11033-024-10106-6

[2] Saha S, Roy P, Corbitt C, Kakar SS. Application of Stem Cell Therapy for Infertility. Cells. 2021;10(7):1613. Published 2021 Jun 28.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203240/

[3] Rizano A, Margiana R, Supardi S, Narulita P. Exploring the future potential of mesenchymal stem/stromal cells and their derivatives to support assisted reproductive technology for female infertility applications. Hum Cell. 2023;36(5):1604-1619. doi:10.1007/s13577-023-00941-3

[4] Rizano A, Margiana R, Supardi S, Narulita P. Exploring the future potential of mesenchymal stem/stromal cells and their derivatives to support assisted reproductive technology for female infertility applications. Hum Cell. 2023;36(5):1604-1619. doi:10.1007/s13577-023-00941-3

[5] Yan L, Wu Y, Li L, Wu J, Zhao F, Gao Z, Liu W, Li T, Fan Y, Hao J, Liu J, Wang H. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938. doi: 10.1111/cpr.12938. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33124125; PMCID: PMC7705906.

[6] Tan J, Li P, Wang Q, et al. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman's syndrome. Hum Reprod. 2016;31(12):2723-2729.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27664218/