高晨燕：CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报IND

自从卫计委不再审批第三类医疗技术至今，仅有个别细胞治疗产品向CFDA递交IND申请。

如果细胞治疗按照药品进行审评审批，我们的产业及审评机构准备好了么？

CFDA药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕接受研发客专访

北京时间7月11日上午8时，正在随同中国政府代表团在美国参加一个对话活动的国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)首席科学家何如意博士，在“药审中心我们的家”微信群里连发了几个FDA网址，告诉他的同事们FDA肿瘤药物专家咨询委员会7月12日将对全球首个CAR-T疗法、诺华公司的CTL019进行投票表决。

7月13日上午10时，研发客专访了有着20多年审评工作经验的CDE生物制品临床部部长高晨燕，请她点评这一热点新闻对中国新药审评的借鉴意义，她总结了我国细胞治疗产品的监管历史，并预测未来国内细胞治疗产品之研发和评审趋势。

自从卫计委不再审批第三类医疗技术至今，仅有个别细胞治疗产品向CFDA递交IND申请，如果细胞治疗按照药品进行审评审批，我们的产业及审评机构准备好了么？

审评部门对安全性考虑的侧重点

问：美国FDA专家咨询委员会以10:0的票数通过首个CAR-T疗法，这一事件给您最大的感受是什么？在FDA专家审评过程中，有哪些亮点是您印象深刻的？

高晨燕：FDA在历史上批准了许多极具创新性的产品，然而，像这次这样如此受全球关注，并且中外媒体大篇幅争相报道现场审评情况的，我印象中还是第一次。中国CDE组织相关部门的同事在同一时间尝试登录FDA官网收看会议的网络直播，这也是第一次。

为了解国际最前沿的科学动态，CDE此前与复兴凯特公司、药明巨诺公司及诺华公司的研发人员开展或即将开展学术交流。通过相互学习，我们对CAR-T疗法的国际研发进展已经有所了解，对CAR-T产品的安全性十分关注。CAR-T产品安全性话题在6月中国肿瘤免疫治疗研讨会上也进行了讨论。

对于FDA专家的投票结果，我预料一定是正向的，有可能是9：1，或8：2，但10：0的结果出乎我的意料。这意味着没有一个专家弃权，没有一个专家反对，也没有一个专家不投票。说明大家对该产品总体十分认可。可以说，CTL019是一个科学加上民意，千呼万唤始出来的产品。

问： 为何那些笼罩在CAR-T产品上的不良反应没有影响到FDA肿瘤药物专家咨询委员会的专家们做出肯定的决策？您如何解读FDA对一个创新型产品或疗法在风险与获益过程中的决策平衡？

高晨燕：自5年前Emily接受CAR-T治疗报道发出以来，社会各界对这一创新型疗法的有效性和安全性都十分关注。对一个产品安全性的评判，一方面要与这个产品给患者带来的获益进行比较，也就是我们常说的风险与获益平衡；另一方面还要看不良反应是否可控。

在诺华CTL019的临床试验中，主要终点指标ORR达82%，这样的结果相当不错。因此对有效性没有特别多的质疑。对于安全性，最为关注的是细胞因子释放综合征（CRS），也就是常说的细胞因子风暴，另一个是神经毒性。CRS对患者是一个考验，对医生是一个考验，对于未来能否作为药品获批上市，审评部门也有很多疑问。

几年来，我们对CRS的认识及应对措施都有很大的进步。而CAR-T另一备受关注的不良反应——神经毒性，在诺华CTL019的临床试验中虽然也有发生，但并未出现因脑水肿造成的死亡事件。正因为如此，今天我们看到，对一个用于复发、难治，缺乏有效治疗手段的重症白血病儿童或青少年患者的救命药品，全世界社会各个层面对其安全性给予了更多包容，这是对风险与获益评估的结果。当然，对于一个新的、经过基因修饰的细胞治疗产品，远期的安全性问题也应给予关注。

对于不良反应，尤其是对严重不良反应了解甚少的时候，是比较可怕的。当知道有怎样的不良反应，而又有一定方法来应对，实际上这种风险是可控的。我们一开始觉得细胞因子风暴非常凶险，第一个被报道的小姑娘Emily因CRS被送进ICU，尝试多种方法都未能有效控制不良反应，患者一直处于昏迷状态时，看到这样的场景会觉得特别可怕。后来发现Emily白介素-6存在异常升高，研发人员和研究者尝试使用针对性的单克隆抗体药物，并获得成功，将Emily从死亡线上拉了回来。当我们逐渐对CAR-T产品不良反应有了认知，并积累了一定经验的时候，这种细胞因子风暴就是可控的，当它可控时，我觉得就没有那么可怕了。

对于药品安全性的理解，总体上药品审评人员与药厂、病人、医生是一致的。如果要说有什么不同的侧重点的话，患者和医生考虑的是单个个体，而审评部门对安全性的考虑是群体性的，也就是对整个用药人群的考虑。我们要从参与临床试验的特定群体，即临床试验的有限的样本，去预测和外推到更大的人群在使用这种疗法时的安全性。这是审评人员对安全性理解与其他人最明显的区别。

具体到诺华CAR-T产品，审评机构更多考虑该产品适用于哪个患者群体，包括病人的身体状态如何，在什么条件下更适合用药。例如是否出现脑水肿，会不会有中枢神经系统的毒性反应。诺华公司很自信地说临床试验没有出现脑水肿不良反应，而其他公司的产品却出现因脑水肿导致的死亡事件。这反映出产品之间的差异，同时也应考虑是否与所选择病人之间的差异有关。审评机构应从整个群体用药的安全性去分析和考虑风险和获益之间的平衡，尽可能降低每一名用药患者所承担的风险。

CDE对FDA所关注的问题解读

问：我们在药明康德的微信公众号一篇文章里看到FDA委员会对于CAR-T疗法的一些担忧，例如癌症复发的问题、桥接化疗和随后干细胞移植对疗效影响的问题、生产的问题等，对于这些问题，您有什么启发？

高晨燕：恶性肿瘤之所以会有一线治疗、二线治疗等说法，在于它的高复发。诺华CTL019申请的适应症是治疗复发难治、B细胞的急性淋巴细胞性白血病，从现在提供的数据看，还没有中位缓解持续时间的数据，但总缓解率达到82%，并且6个月无复发患者也达到了75.4%。随着随访期的延长，后续还会有更新的结果出来。对这样复发难治的人群而言，有现在的缓解率和缓解持续的时间，已是很不容易达到的结果。

对于疗效分析人群的选择，目前是按接受CAR-T细胞输注的人数为分母计算缓解率。因为有一些患者从细胞分离，经体外基因修饰、扩增等过程，大概需要两周左右的时间。在这两周时间，有些患者的病情进展了，不再适合回输T细胞，或细胞生产失败不能用于患者，这些都是可能出现的情况。即使按照ITT的原则（意向性分析原则，将已经入组但各种原因脱落的受试者也加入分母分析，是一种比较保守的分析方法），将这部分患者纳入到疗效分析的分母，总缓解率仍然达到约50%，远高于试验设计时无效假设的20%。

关于入选什么样的患者参加临床试验，目前这几家CAR-T研发公司都会有所选择和考虑。据我所知，有些临床试验方案会要求尽可能保证入选患者能得到CAR-T细胞的回输。但如果一些病人特别严重，估计他的生存期已经很短，当取得病人的免疫细胞做体外生产再回输时，确实该病人有可能不太适合使用了。其实任何一个产品的临床试验都要考虑病人的状态，对病人的基线状态仍有所要求。

另外，CFDA现在正探索一种拓展性临床试验，即像美国开展的“同情用药研究”。对于严重或威胁生命的疾病，如果患者不符合临床研究方案入选标准，又没有可供选择的治疗药物时，可以参加拓展性临床试验。虽然试验结果不能用于评价疗效，但可以收集安全数据，同时也可尝试挽救病人的生命，从科学性和伦理考虑都说得通。

至于桥接性化疗对CAR-T治疗有效性评价的影响，我认为，无论是桥接性化疗还是CAR-T细胞回输前的淋巴细胞耗竭，都是CAR-T治疗所必须的，这是一个完整疗法。如果一定要把桥接性化疗与CAR-T分开，那就设计一个只用化疗的对照组，但我认为，这在伦理上行不通，因为这些患者是经多疗程化疗后失败或复发的患者。

问：FDA考虑到CAR-T的生产过程、生产质量和产业化是一个难点，以后我们会不会对生产也有更多的考虑？

高晨燕： 这个不是我的专业。在这次网络现场直播的审评会上，我留意到一位诺华的研发人员说，即使到了现在，他们的生产过程也在不断完善当中。这是与生产小分子化药、大分子单抗等最大的区别。就产品而言，生产工艺、参数、生产过程越规范越好，病人用到的产品越一致，不确定的因素越少，安全有效性的差异也越小。这是一种理想状态。但是，细胞治疗产品可能面临的问题是，从每一个病人取得的细胞本身就不一样，在体外基因修饰、扩增等处理过程中，会带入更多不确定因素。

作为活细胞，根本无法得到像小分子化合物那样的质量控制标准。活细胞往往有很多未知，在生产过程中产生很多差异。审评中会关注细胞的转染率，存活率等，有一个放行下限，如果要低于标准，细胞就不能给病人用。诺华公司9月份将与我们有技术交流，也会谈到生产技术问题。

问：那么，国内审评对CAR-T产品关注的重点是什么？与FDA是否一样？

高晨燕：目前国内企业尚未申报IND，可能还在准备阶段。我们的审评将会以临床评价为核心。围绕企业的IND申请要做一个什么样的临床试验，如何以动物实验数据支持临床试验的安全性，或将已在医院获得的人体研究数据作为参考，即企业在安全性问题上，能提供哪些支持性数据来告诉审评机构后续做这样的临床试验是安全的，可能还是有效的。

面对全新的创新产品，审评人员也要有全新的思维。不能用老的、仿制药审评的框架去限制对创新药的审评理念。对于无药可治疾病的药物，不设对照组是否可行？对于罕见病，是否还要300例？没有明确的I期、II期、III期临床试验阶段可以吗？这需要具体问题具体分析，审评需要创新的思路和方式。

我国细胞产品监管道路曲折

问：中国的细胞治疗此前有一段时间会作为第三类医疗技术来审批或者备案，目前的管理情况是怎样的？

高晨燕：细胞治疗按照医疗技术还是药品来管理，世界各国有所不同，这是各国管理体系的不同带来的。我仅从药品的角度谈谈我国监管这些年的沿革。

国家药品监督管理局（SDA）1998年成立，之前是卫生部药政局和药品审评办公室负责新药和新生物制品的审评审批。在SDA未成立之前，已有第一版的《新生物制品审批办法》出台，1999年修订之后与原版本非常相似。那时候法规对体细胞治疗就有相关规定，而且涵盖自体、异体和异种细胞，只是当时我们并没有接触到相关的申报案例。

到2002年第一版《药品注册管理办法》施行时，生物制品注册分类里的注册分类三提到了基因治疗、体细胞治疗及其制品。同时2003年，SDA发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，内容大多与药学相关，如细胞制备、质控等，临床研究仅少量涉及，说明申报临床研究时需要提供哪些资料。到目前为止，这一版的指导原则还可以供参考。

到2005年，正式版的《药品注册管理办法》仍然保留这部分不变，在2007年版的《药品注册管理办法》中，细胞治疗产品依然按这个分类要求进行申报。

2009年是一个分水岭，卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，把自体干细胞和免疫细胞治疗列为第三类医疗技术。

问:当时有没有一些产品已经进入临床研究，后来这些产品命运如何？

高晨燕：当时批准的产品处于临床研发的各个阶段，大约有10个左右的产品正在进行临床试验，有DC细胞、CIK细胞和脐带血干细胞等相关产品。这些产品我们去年梳理了一下，有些产品已停止研发，有些公司已不复存在，有些产品仍在做III期临床试验，但这个时期后细胞治疗产品申报方面再没有更大的动静，也没有新看到更多的研发内容。

问：之后为什么又提出细胞治疗要按照药品来审评？

高晨燕：2015年因魏则西事件，卫计委取消了对第三类医疗技术产品的审批工作。同年7月20日，卫计委和CFDA联合发布了《干细胞临床研究管理办法》，后续紧跟着又发了《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》，也就是我们看到征求意见稿其中两个部分已经发布了试行版，而研究基地的管理办法已经在《干细胞临床研究的管理办法》中作为备案放进去，这两个指导原则实际上已经发布。

在《干细胞临床研究管理办法》的末尾提到， 依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。

之后，在2016年12月16号我们发布了最新的《细胞制剂研究与评价技术指导原则》征求意见稿，已经在网上征求意见，另外《药品管理法》和《药品注册管理办法》也在修订中，部分细胞治疗产品会放入注册管理办法中作为药品来监管。但到底什么样的产品以后走卫计委备案这条路径，什么样的产品按照药品申报，目前我们还没有像FDA 351，361来分别管理（FDA按照危险程度对细胞治疗产品的划分）。

就在前几天，有3位院士提出中国的细胞治疗产品是不是可以按照自体和异体来分，自体的归卫计委管理，异体的按照药品申报，但这样的分类是否可行还要论证，比如说CAR-T的细胞来源是自体的，但是又是在体外进行修饰，这个过程很复杂，是不是仍然可以按照医疗技术来管理？我和很多人聊起过，大家也不完全赞同院士们的想法，所以我们在管理方面还需要理顺。

问：《细胞制品研究与评价技术指导原则》的征求意见稿现在修改的情况如何您能不能介绍一下？

高晨燕：这个指导原则是在2015年由国家食药监总局交药审中心起草的与干细胞治疗有关的指导原则，当时定位是在干细胞。但后来经过讨论认为，只做干细胞不够，就请示总局将指导原则范围扩大，改为《细胞制剂研究与评价技术指导原则》。按这样的一个方向起草，2016年10月，召开了临床部分的讨论会，之后将药学、药理毒理以及临床三个方面的技术要求合并后，发布了这个征求意见稿，并将“细胞制剂”改为“细胞制品”，在征求意见之后，又改为“细胞治疗产品”。

指导原则照那个药品申报的细胞治疗产品，首先要符合药品定义；其次是人源性的细胞且取得过程符合伦理学要求，可以是自体或异体的，也可以有一定修饰；最后必须是活的细胞。这是我们对细胞治疗产品的初步定义，目前还在征求意见。

临床部分总共收到12条意见，主要是一些小的细节问题，对于征求意见稿有实质性改变的建议并不多，所以我们后期稍微调整就可以按照现在这样定稿。

对于临床这一部分，我们起草指导原则过程中，整体思路是细胞治疗的临床设计不能复制小分子药物或单抗类药物的设计思路。细胞治疗产品有其自己的特点，细胞治疗产品进入体内的代谢过程和其他药物是差别很大的，风险也不一样，所以临床设计整体思路也应当与传统药品不一样，要根据具体产品具体分析。

细胞治疗产品的剂量探索与传统药物也很不一样，在6月1日和复兴凯特的交流、6月22日和药明巨诺的交流中，我们都谈到剂量问题，但目前的剂量选择主要是基于之前的经验，这方面仍然需要我们作进一步探索，包括细胞的差异、病人的差异，剂量探索试验在细胞治疗产品中是一个很大挑战。而CAR-T现在做的一般是单次给药，如果需要重复给药，风险又要怎么控制，我们也要研究清楚。

这次我们没有再分开去写I/II/III期临床试验的要求，不是说分期不重要或这样分期不对，而是我们希望申办方能通过更多的探索性临床试验去了解一个产品的性质。要从这个目的出发去设计临床试验，把早期临床试验做的更扎实，这样后期去评价产品的安全性和有效性时心里就可以更有底。

亟待高质量国内研发水平

问：CAR-T产品虽然还没有一家企业在中国申报，但该领域的科技进展很快，讨论热烈，也被投资界看好，您怎么看该类产品在国内的研发前景?

高晨燕：从肿瘤治疗手段来讲，以前的化疗、放疗、手术及后来小分子靶向治疗，这些传统的治疗方式对于恶性肿瘤来说虽然有效但仍然无回天之力，恶性肿瘤依然是“绝症”。自从有了免疫治疗，无论是抗PD-1/PDL-1产品，还是免疫细胞治疗,都对肿瘤治疗带了革新，恶性肿瘤在人们的期待下逐渐变成一种慢性病。因此全球肿瘤研发界向着这个方向努力。

5年前，大家看到了CAR-T治疗的神奇效果。在Clinical Trails网站上登记的临床试验数量上看到，中国是第二位，美国第一，我们的研究数量并不低。但作为药品来申报，目前还没有。现在，国际上已有成功的例子，这对于全球CAR-T研发和监管来说，是一件里程碑的事情。

国内企业常常问，是不是可以作为药品来申报，从目前药品注册管理办法来看，按照药品来申报，这条路应该是通的。当这样的技术成为一个产品，肯定是做为药品来申报和管理。细胞治疗目前登记了很多家企业，如果产品质量都很好，对于患者来讲，多一种选择，甚至是竞争之后的价格的降低，这是好事。但是我们最不希望看到的是因为竞争而带来的质量降低，或一些产品在安全性上出问题。毕竟活的细胞产品与其他制品在质控上差别很大，我们希望未来看到的申报产品是高质量的。

问：您认为中美细胞产品在研发水平以及监管部门的审评能力上的差距有哪些？

高晨燕：中国药品审评人员到现在还没有审评过CAR-T类产品，中美审评人员在能力上的差距一定是存在的。美国FDA一直走在世界前列，全球监管机构都在追赶和学习美国FDA。对中国审评员来说，我们看到了这种趋势，需要尽快与国际顶尖企业交流，与FDA审评人员交流。

CAR-T产品未来在中国的申报会出现小高峰。在产品研制上，审评人员需要在企业申报前具有足够的知识储备，要自己对自己提要求，做好准备，要把我们的能力提高。

CDE生物制品临床部每周都会有一次的内部培训。这些培训全部都是针对免疫治疗、免疫预防以及和免疫相关的品种审评。部门一个月有两期的学术简报，学术简报全是这个领域相关的进展。

CDE去年以来引进了大批人才，我们不能沉浸在上学时候学了什么，而要放眼全球顶尖的生命科学领域。通过内部培训和学术简报，要复习既往的知识，接受新信息，同时把企业请进来学习。这些都对我们审评能力和审评知识储备的提高有帮助。

这也是中心主任许嘉齐要组织大家在线观看FDA的审评会的原因。FDA在审评的时候会考虑什么问题，而FDA考虑的问题我们是否也能考虑到。就在诺华产品“开审”后的那天早上，我的一个同事在微信群里说，我们当时跟复兴凯特公司交流的时候，我就向他们提了一个问题，现在FDA在审评诺华品种时也提了跟我当时很相似的问题。我们很高兴，因为FDA专家想到的问题我们也想到了。我们检验了自己的能力，这种能力来自一种积累。

国内研发单位整体水平上不比国外差，但未来产业化还有很长的路要走。例如，如果我们的产品要供应全国，要送到华北地区、华东地区，多家医院需要达到相同的质量标准。这种规模化，我们还没有达到。但我接触到国内一些企业，他们已经有很高的愿景，他们从一开始就定位把质量放眼未来。我觉得这种理念非常好，面向未来，我们一定能够做出高质量的产品，为患者服务。（来源：研发客）