细胞药物：在工艺阶段确保CAR-T细胞治疗产品的一致性

细胞治疗，由过去重复的症状控制转为一次性的治愈，给生物医学带来希望。其中，嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）对实体瘤治疗表现出极大潜力，近年来发展最为迅速。

近日，中国食品药品检定研究院发布《CAR- T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》（以下简称《要点》）。《要点》以 CAR- T 细胞产品的生产工艺及产品特性为主线，对 CAR- T 细胞治疗产品的适用范围、原材料和辅料的选择及质量控制等多方面进行了规定。

多位业内专家认为，这份《要点》的发布非常及时和必要，给整个行业和企业提供研发技术方向和可参考的技术指导。但与此同时，作为“活”的药物，CAR- T 细胞治疗产品仍然存在诸多不确定性和非预期风险。

严把质量关口

质量永远是新药研发的核心，生物技术药物特别是细胞类产品药物的质量管控尤为重要。

军事医学研究院国家北京药物安全评价研究中心主任王全军告诉《中国科学报》记者，《要点》涵盖细胞类产品药物的原料、辅料、制备和生产过程的质量控制，把质量作为新药研发的最重要的关口之一。

“对于创新性非常高的药品，《要点》从技术角度考虑了产品的安全性和有效性，从工艺阶段突出产品的一致性要求，最大限度降低产品的可变性。”王全军表示，《要点》有利于 CAR- T 细胞产品的规范和质量统一，促进 CAR- T 产品安全性、有效性、质量可控性和工艺一致性的快速发展。

CAR- T 是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞。同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

CAR- T 是细胞疗法与基因治疗结合的产物，也是传统制药技术与前沿生物技术相融合的经典代表。中国生物工程学会理事张磊对《中国科学报》记者表示，关于细胞治疗的一系列原则与要点的发布，将逐渐打通 CAR- T 细胞治疗产品上市审批的道路，结束长期以来细胞治疗到底是药品还是临床技术的争论，也结束了“放开”细胞治疗技术市场以及盲目“弯道超车”等不切实际的期待，避免了对产业政策走势的误读、误判和误导。

与此同时，此次《考虑要点》的发布还倒逼行业资本汇聚细胞技术创新，同时也为干细胞、免疫细胞、基因治疗产品的技术创新扶植了一批从业人才，杀出一条血路。

还将不断完善

2017 年 12 月，原国家食品药品监管总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，为按照药品研发的细胞治疗类产品提供了规范性文件和申报的路径；2018 年 3 月，国家药审中心发布《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报考虑要点》和《当前对 CAR- T 类产品非临床研究与评价的一些考虑》，为 CAR- T 的药学和非临床研究给出了初步的框架性指导意见。

“本次中检院发布的《要点》是在以上文件基础上进一步的特化与明确，随着认知的深入，还将得到不断的调整与完善。”张磊说。

王全军也表示，一份《要点》很难包括所有问题，并解决所有风险。在使用过程中还需要采用“个案分析”的方式，处理不同品种研发过程中出现的不同问题，并针对出现的新问题逐步完善解决。

为此，王全军建议，CAR- T 细胞产品在生产流通过程中还应关注“产品装瓶和运输过程中的风险”，建立“质量风险管理（QRM）体系，构建对应的前期风险危害性分析工具，制定风险开展策略与标准”。

另外，CAR- T 类产品已经在临床上使用过，并出现过一些重要的不良反应，比如“细胞因子风暴”“神经毒性”等，因此王全军建议《要点》应列出鼓励开展 CAR- T 细胞产品体外 CRS 的预测系统，如全血试验、PBMC 试验、模式生物细胞模型等研究；开展 CAR- T 细胞产品神经毒性发生机制研究，建立相关的预测模型研究；开展 CAR- T 细胞疗效中的细胞因子释放谱分析研究等。

苏州大学转化医学院院长时玉舫则建议，对于 T 细胞供体的选择，《要点》还应将自体细胞和异体细胞分开考虑，例如对于成熟的 CAR- T 细胞产品，动物细胞并没有起到太大作用，因此没有必要过多强调。

可以说，对于 CAR- T 细胞这样的“活”的药物，产品本身具有高度的“个性化”和“异质性”，生产工艺与质量控制具有高度的“复杂性”和“特殊性”。

“细胞在体内行为有诸多不确定性并带来非预期风险，已有的研究表明，CAR- T 有细胞因子风暴、神经毒性、脱靶效应等严重的副作用，并且记忆性 T 细胞会持续清除如 B 细胞等特定细胞类型，使患者成为‘玻璃人’，而生殖毒性也是远期临床后果的重大关切。”张磊称，面对空前的挑战，无论开发者还是监管机构都还没有积累充足的经验，更没有形成诸如小分子化合物一样成熟的技术标准。

对此，张磊表示，开发者应引入“质量源于设计”的理念，全过程、全生命周期通盘考虑风险因素，将关口前移，“获准进入临床试验仅仅是万里长征的第一步，切忌急功近利，按规矩做事方能走远”；监管者要跳出传统药物监管的思维，坚持以临床价值为导向，管理与研发并肩前行，本着审慎研发、审评、管理的同时，也为研发科学家留出科学研究的空间，共同促进和保护公众的健康。

未来待解难题

“细胞治疗肯定具有非常令人鼓舞的应用前景，不仅是 CAR- T 细胞治疗产品，也包括干细胞治疗产品。”王全军表示，未来 CAR- T 细胞治疗的发展重点应该落脚在实体瘤的治疗和通用型 CAR- T 细胞产品研发上，在技术发展方向上应以能够精准控制 CAR- T 细胞的体内起效速率和存留时间为重要技术方向。

时玉舫也对《中国科学报》记者指出，目前，CAR- T 细胞治疗对于实体瘤仍没有成功案例，还需要加大研究投入。另外，肿瘤微环境的研究也需要继续加强。

“哪种淋巴细胞做了 CAR- T 之后能够杀死肿瘤，哪些能够间接杀死肿瘤，哪些能够调动体内细胞杀死肿瘤，这些都尚不清楚。”时玉舫说，“CAR- T 细胞进入体内之后，如何让它存活的时间更长，如何把它变成免疫记忆细胞，这些都需要进一步研究。”

另外需要强调的是，并非所有患者都适合进行 CAR- T 细胞治疗。“不同病人得不同肿瘤，又用不同的药，并且存在不同的体质，这些都对免疫细胞有一定影响。”时玉舫说，“细胞治疗确实给病人带来希望，但也不要给病人太多错觉。CAR- T 细胞治疗非常昂贵，存在很多不确定性，还有许多问题需要解决。”

不同于传统的医疗模式，由于 CAR- T 细胞的制备过程非常复杂，费用昂贵成为了 CAR- T 疗法惠及大众的拦路虎。张磊也对记者说，降低成本是 CAR- T 疗法上市后需要解决的一大难题，其规模生产的稳定性、长期的毒性以及市场的认可程度等，也都尚需时间检验。

“随着自动化技术与细胞治疗技术的融合，细胞治疗行业未来趋势就是自动化和标准化。”张磊表示，细胞治疗产品开发涉及到诸多规范和标准问题、工程技术问题，涉及到多学科学术交叉、多技术综合运用，是一项复杂的系统工程，其所面临的挑战不是当下主战场上的细胞学家和医师能够考虑周详的，亦非单一机构或部门能够独立解决，需要社会化、专业化的分工协作。（来源：中国科学报）