盘点系统性红斑狼疮的干细胞治疗方法

        刚刚过去的5月10日为“世界狼疮日”(World Lupus Day)，最早于2004年由第七届国际狼疮大会（每3年召开一次）的与会代表提出，其宗旨是提高对狼疮病人的健康服务水平，促进对狼疮病因及治疗方法的研究，提高诊断技术以及全球狼疮的流行病学研究水平。本文重点介绍系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的干细胞治疗方法。
 

一、系统性红斑狼疮

SLE是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性疾病。正常的免疫系统可以保护人体免受病毒、细菌等致病微生物的侵扰，但是由于某种目前未知的原因，SLE病人的免疫系统却产生自身抗体，攻击自身细胞，造成组织损伤及器官功能障碍，严重的甚至死亡。据估计，全球共有500万狼疮病人，而每年的新发病例至少有10万人。糖皮质激素和免疫抑制剂是SLE的主要治疗手段，不仅副作用大，而且对部分病人无效。近年来兴起的干细胞技术在SLE（尤其是难治型）的治疗中显示良好的效果。
 

二、造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮

人体的免疫细胞都是由造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）发育及分化而来。因此，科学家首先尝试用HSC治疗SLE。早在1997年，意大利的Marmont博士就通过自体HSC移植治疗SLE患者（1）。该治疗方案的原理是再给HSC一次形成正常免疫系统的机会，具体过程分为三个阶段：首先分离患者自身的HSC，接着通过化疗杀死异常的免疫细胞，最后移植事先分离的HSC。国际血液骨髓移植研究中心（CIBMTR）针对50位患者的随访数据显示：5年存活率为84%，有50%的患者症状消失，另外有4%的患者死于治疗过程（2）。
 HSC移植费用高、风险大。根据治疗方案的不同，治疗相关死亡率为2-12%。由于患者自身的HSC或者体内微环境已经出现异常，自体HSC移植治疗SLE的另一局限是复发率高。欧洲血液骨髓移植（EBMT）7年的随访结果显示复发率高达56%（3）。
 科学家也尝试通过移植正常人的HSC治疗SLE。然而，异体HSC移植首先要找到合适的供体，另外根据免疫配型吻合情况有不同程度的移植物抗宿主反应。因此，相对于自体HSC，异体HSC移植治疗SLE的研究较少。一项针对27位接受异体HSC移植治疗的SLE患者的研究结果显示：平均的症状消失时间仅为7个月（4），并不优于自体HSC移植。这可能跟患者自身的体内微环境异常有关。
 

三、间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮

研究显示，间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）具有免疫调节特性。因此，科学家也尝试利用MSC治疗SLE患者。南京大学附属鼓楼医院的孙凌云教授在国际上首先开展这方面研究。早在2007年，他带领的团队就通过输注异体骨髓来源的MSC治疗SLE（5）。之后，该团队也尝试脐带来源的MSC治疗SLE。II期临床试验的结果显示，治疗4年后患者的存活率为94%，50%患者的症状得到缓解，但也有23%的患者出现复发（6）。他们还发现骨髓和脐带来源的MSC治疗SLE的效果类似。博雅干细胞全程参与这项工作，并和鼓楼医院一起获得2013年度江苏省科技进步一等奖。
 有意思的是，SLE患者自身的MSC并不能缓解症状。孙凌云教授团队的一系列研究显示：SLE患者骨髓来源的MSC增殖速度和迁移能力下降，而细胞衰老和凋亡上升，基因表达也出现异常，包括NF-kB信号通路；另外，免疫调节相关细胞因子（IL-6、IL-7等）的分泌量降低，导致患者来源的MSC失去抑制免疫细胞增殖的能力（7）。智利的一项利用患者（n=2）自体骨髓MSC治疗SLE的临床研究同样显示没有疗效（8）。
 除了骨髓和脐带，MSC还有其他来源。目前科学家已经在SLE小鼠模型上研究牙髓及脂肪来源MSC的治疗效果（9-10）。近年来的研究显示，胎盘中有大量的MSC，并且胎盘MSC的免疫抑制作用优于脐带MSC（11）。因此，胎盘MSC在SLE的治疗上可能具有更好的疗效。博雅干细胞目前正在同国内多家医院（包括鼓楼医院）合作，开展这方面的研究，希望为SLE患者带来更好的治疗手段。
 
 参考文献
 1.    Marmont et al. Autologous marrow stem celltransplantation for severe systemic lupuserythematosus of long duration. Lupus1997;6:545-8
 2.    Burt et al.Nonmyeloablative hematopoietic stem celltransplantation for systemic lupuserythematosus. JAMA 2006;295:527-35
 3.    Alchiet al.Autologous haematopoietic stem celltransplantation for systemic lupuserythematosus: data from the EuropeanGroup for Blood and MarrowTransplantation registry. Lupus 2013;22:245-53
 4.    Vanikar et al.Hematopoietic stem cell transplantation inautoimmune diseases: the Ahmedabadexperience. Transplant Proc 2007;39:703-8
 5.    Sun et al.Mesenchymal stem cell transplantationreverses multiorgan dysfunction in systemiclupus erythematosus mice and humans.Stem Cells 2009;27:1421-32
 6.    Wang et al.Allogeneic mesenchymal stem celltransplantation in severe and refractorysystemic lupus erythematosus: 4 years ofexperience. Cell Transplant 2013;22:2267-77
 7.    Wang et al. Stem cell therapies for systemic lupus erythematosus: current progress and established evidence.Expert Rev ClinImmunol 2015;11:763-9.
 8.    Carrion et al. Autologous mesenchymal stem cell treatment increasedT regulatory cells with no effect on disease activity intwo systemic lupus erythematosus patients. Lupus 2010;19:317-322
 9.    Ma et al. Transplantation of mesenchymal stem cellsameliorates secondary osteoporosisthrough interleukin-17-impaired functionsof recipient bone marrow mesenchymalstem cells in MRL/lpr mice. Stem Cell Research & Therapy 2015; 6:104
 10.    Choi et al. Reversal of Serologic, Immunologic, and Histologic Dysfunctionin Mice With Systemic Lupus Erythematosus byLong-Term Serial Adipose Tissue–DerivedMesenchymal Stem Cell Transplantation. Arthritis & Rheumatism 2012; 1:243-253
 11.    Talwadekar et al.Placenta-derived mesenchymal stem cells possess better immunoregulatory properties compared to their cord-derived counterparts-a paired sample study.Sci Rep 2015; 5:15784