新文献：鼻滴干细胞外泌体，6h直达核心病灶，连续72h释放活性成分，逆转记忆障碍

日前，美国得克萨斯农工大学团队发表于《PNAS》的研究探讨了干细胞外泌体经鼻给药治疗癫痫，为癫痫后遗症治疗开辟全新路径。研究发现：

通过鼻腔滴注，干细胞外泌体6小时直达癫痫病灶  ；

干细胞外泌体在海马区持续释放活性成分至少3天；

单次给药即可减少58%的炎症因子，保护关键神经元 ；

长期维持正常神经发生，逆转记忆功能障碍  。

癫痫不仅带来反复发作的惊厥，更让超过38%的患者饱受记忆衰退的折磨。

全球6500万癫痫患者中，许多人即使控制住发作，仍要面对海马体损伤导致的认知功能障碍。

传统抗癫痫药物虽能抑制发作，却无法修复受损的神经元，更难以阻挡慢性炎症对大脑的持续侵蚀。

癫痫持续状态 （SE） 是一种通常要通过抗癫痫药物治疗才能终止的医疗紧急情况，导致海马功能障碍，其典型表现为神经退行性变、炎症、神经发生改变以及认知和记忆缺陷。

许多情况，如头部外伤、中风、阿尔茨海默病、脑瘤和脑炎，都可能导致 SE。SE 发作后，海马体会发生多种变化，这些变化会在数月、数年甚至数十年内演变，当它们达到一定阈值时会导致慢性癫痫【1】。

传统治疗一般依靠抗癫痫药物（如苯妥英钠），这仅能终止发作，却对神经修复束手无策，并且它并不能阻止 SE 演变为慢性癫痫【2】。

日前，《PNAS》一项里程碑研究揭示，人间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药，6小时直达海马体，从炎症抑制、神经元保护到神经再生实现“三重修复”【4】。 

这项研究中，作者探讨了间充质干细胞分泌的细胞外囊泡 （EV） 的鼻内 （IN） 给药对 SE 诱导的不良变化的影响，主要包括：

间充质干细胞外泌体鼻内给药，在 SE 后早期进入海马、抑制炎症和保护谷氨酸能和 GABA 能神经元的能力；

间充质干细胞外泌体鼻内给药，在 SE 后慢性期维持正常神经发生和认知记忆功能以及持续抑制炎症的有效性。

这项研究采用的研究对象是毛果芸香碱诱导癫痫小鼠模型 ，并在癫痫终止后24小时内鼻腔滴注两次（每次15μg，含7.5×10⁹个外泌体）。

所使用的间充质干细胞外泌体尺寸为80-100纳米（电镜验证，穿透血脑屏障的理想尺寸） ，包含miR-21-5p、TSG-6等21种抗炎因子以及15种神经营养因子 。

研究人员采用时空追踪实验（PKH26荧光标记）记录了外泌体进入大脑后的分布。

图片引用自文献4

研究结果显示，在给药后6小时，外泌体已聚集在海马CA3区神经元内；并且外泌体在海马区持续释放活性成分至少3天 ；89%的外泌体被神经元和活化的小胶质细胞摄取。这种鼻腔给药避免首过效应，大大提高了生物利用度。

研究人员发现，癫痫终止后24小时内鼻腔滴注干细胞外泌体，可以实现多效并存的病理生理学效应 。

1.抑制炎症

TNF-α直降58%：通过抑制NF-κB通路，关键促炎因子TNF-α、IL-1β浓度回归正常；

（图2）  图片引用自文献4

小胶质细胞休眠：活化的小胶质细胞数量减少66%，形态从“战斗状态”恢复为静息分支状；

（图3）  图片引用自文献4

抗炎因子激活：IL-10、G-CSF等保护性细胞因子提升2-3倍 ；

2.神经元保护

海马神经元存活率提升：CA1区锥体细胞死亡减少30%，抑制性中间神经元（PV+、SS+）保留率提高47%；

（图4-5）  图片引用自文献4

突触可塑性修复：通过miR-21-5p调控BDNF/TrkB通路，促进突触重建 。

3.神经再生

神经发生量恢复至正常水平：慢性期（6周后）海马齿状回新生神经元数量较未治疗组增加2.8倍；

（图7）  图片引用自文献4

异常迁移阻断：通过保护Reelin+中间神经元，新生颗粒细胞异位迁移减少62% 。

4、改善慢性期的认知和记忆障碍

研究人员采用莫里斯水迷宫测试（OLT）的方法，结果发现，治疗组逃逸潜伏期缩短42%，空间记忆接近正常小鼠；目标象限停留时间占比恢复至68%（未治疗组仅39%）    

同时，研究人员使用新物体识别实验（NORT），结果发现，治疗组记忆保留率从61%提升至89%，辨别能力恢复至健康水平；辨别指数（DI）达0.72（未治疗组0.31）。

通过模式分离测试（PST;每组 n = 8-10）发现，治疗组的正确区分率82%， 而未治疗组为45%；治疗组的小鼠认知灵活性接近健康水平，未出现癫痫典型认知僵化 。

图片引用自文献4