新文献：鼻滴外泌体1小时后到达大脑，可减轻炎症和神经损伤，并改善短期和长期记忆障碍

缺血缺氧性脑病是一种严重的神经系统疾病，通常由于脑部供氧不足引起，常见于心脏骤停、溺水、严重呼吸窘迫和窒息等。这种疾病可导致长期残疾甚至死亡，对社会和家庭造成巨大的负担【1】。

传统的治疗方法，如药物治疗和康复训练，虽然在一定程度上能够缓解症状，但对于受损脑组织的恢复作用有限。

近年来，干细胞治疗以其独特的再生和修复潜力，为缺血缺氧性脑病的治疗提供了新的思路。特别是干细胞外泌体，作为干细胞治疗的一种新兴方式，因其具有免疫原性低、易于制备和储存、能够穿越血脑屏障等优势，逐渐成为研究的热点。

外泌体（Exosomes）是细胞分泌的纳米级囊泡，直径约为40-160纳米，它们携带着多种生物活性物质，如蛋白质、脂质和RNA等，能够作为细胞间的信息传递者。

图片来自海洛站酷

干细胞外泌体不仅保留了其亲本细胞的天然修复功能，还具有更高的安全性和可修饰性，避免了一些细胞疗法的致瘤风险和低存活率问题。

目前将外泌体输送到大脑的移植途径通常包括鞘内移植、静脉输注、鼻内给药等。与鞘内移植相比，静脉内移植具有侵入性较小的手术优势。

然而，这种方法的全身稀释带来了重大挑战，因为大多数移植的外泌体通过静脉内积累在肝脏、肺和脾脏中，导致只有大约 0.00-0.01% 到达大脑。甚至，静脉内移植后 24 小时在大脑中未发现任何移植的外泌体，移植效率的低下意味着应用效果的折扣【2】。因此，鼻内给药越来越被认为是一种有前途的给药治疗途径。

图片来自：https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.3c00588

据报道，鼻内外泌体给药对各种神经系统疾病模型有效，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、围产期脑损伤、神经退行性疾病和精神疾病【3】。相比之下，通过鼻内移植可以在大脑中发现明显更多的外泌体【4】。

综合现状而言，针对缺血缺氧性脑病，鼻内给药干细胞外泌体成为许多研究者的选择。日本学者通过动物模型实验发表最新研究结果，证实：源自间充质干细胞的鼻内移植外泌体，最早可在 1 小时迁移到大脑中，并在移植后 24 h 内持续增加，并成功减轻了小胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能【5】。

认知功能障碍（包括短期和长期记忆障碍）是缺血缺氧性脑病患者最严重的后遗症，海马CA1区的损伤被认为是造成这些症状的原因【6】。因此海马体中延迟的神经元细胞死亡一直是改善神经认知功能的拯救目标。

MSC 衍生的外泌体可通过多种机制减轻海马损伤，包括抗凋亡功能、星形胶质细胞/小胶质细胞失活、保持血脑屏障完整性、神经发生和突触发生等。其中，小胶质细胞失活尤为重要。

在这项研究中，作者的结论与先前的报道保持一致。

图片引用自文献5

研究结果：

1.   鼻内移植外泌体在大脑的生物分布

图片引用自文献5

结论：鼻腔移植外泌体在嗅神经、嗅球、纹状体和中脑广泛分布，大量外泌体信号（约 250 个信号/mm2） 可以在移植后 1 小时开始在嗅神经中找到；在嗅道、纹状体和中脑中阳性信号明显，并且这些区域的信号在移植后 24 小时内逐渐增加。

据报道，当外泌体移植到鼻腔时，存在两种不同形式的运输：细胞内和细胞外，都参与鼻内输送 [7]。细胞内运输涉及内吞作用进入嗅神经或三叉神经神经元的嗅觉感觉神经元，然后神经元内沿轴突通过筛板运输到嗅球或直接运输到脑桥，后进一步被转运到更深的大脑区域 [8]。

细胞外途径涉及血管周围运输系统。外泌体通过鼻血管进入体循环，或者它们可能通过嗅细胞进入脑脊液，随后到达 CNS 中的血管。外泌体穿过血脑屏障的能力使它们能够通过受体介导的跨细胞转运或内吞作用到达炎症区域。

2、 鼻内外泌体给药可改善短期和长期记忆障碍

图片引用自文献5

结论：接受鼻内外泌体的动物在准确性 、行进距离、参考错误和工作错误等方面表现出更好的记忆功能。

3、 鼻内外泌体给药改善 CA1 中的神经元损伤

图片引用自文献5

结论：外泌体给药成功地减少了细胞凋亡和神经变性的存在，挽救了海马体中的细胞存活，从而更好地保留了记忆功能

4、 鼻内外泌体给药抑制小胶质细胞炎症

图片引用自文献5

结论：在 PBS 组中显著观察到活化的小胶质细胞，这些变化在外泌体处理组中显著减弱。外泌体与小胶质细胞（橙色）共定位表明外泌体发挥抗炎作用。

总得来说，作者通过这项研究证明了间充质干细胞来源外泌体的鼻内给药通过抗炎作用可以减轻缺氧缺血性脑损伤。外泌体主要在鼻内给药后 1 小时在嗅球中检测到，随后分布到纹状体和中脑。用外泌体治疗的大鼠在损伤后长达 28 天内表现出认知功能的显著改善，并且表现出显著减少的凋亡细胞以及海马体中神经元细胞存活率的提高。

小结

由于潜在的神经修复和免疫调节特性，干细胞疗法已成为一种很有前途的治疗策略 ，由此衍生的干细胞外泌体优势更加明显。当然，如何标准化分离和纯化外泌体以及规范化控制用量等问题仍然值得关注。

干细胞外泌体鼻内给药改善认知功能已经得到初步动物模型证明，这对日后应用于临床具有重要意义。同时，鼻内给药因其便捷性和有效性而受到广泛关注。不同给药途径带来的效果差异也仍待更多研究明确。通过更加科学有效的施用方式，相信未来干细胞外泌体将为人们带来更多惊喜。

1.Hosseini, M.; Wilson, R.H.; Crouzet, C.; Amirhekmat, A.; Wei, K.S.; Akbari, Y. Resuscitating the Globally Ischemic Brain: Ttm and Beyond. Neurotherapeutics 2020, 17, 539–562. 

2.Tolomeo, A.M.; Zuccolotto, G.; Malvicini, R.; De Lazzari, G.; Penna, A.; Franco, C.; Caicci, F.; Magarotto, F.; Quarta, S.; Pozzobon, M.; et al. Biodistribution of Intratracheal, Intranasal, and Intravenous Injections of Human Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles in a Mouse Model for Drug Delivery Studies. Pharmaceutics 2023, 15, 548.

3.Gotoh, S.; Kawabori, M.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Stem Cell-Derived Exosomes for Central Nervous System Diseases. Neural Regen. Res. 2024, 19, 1249–1255. 

4.Betzer, O.; Perets, N.; Angel, A.; Motiei, M.; Sadan, T.; Yadid, G.; Offen, D.; Popovtzer, R. In Vivo Neuroimaging of Exosomes Using Gold Nanoparticles. ACS Nano 2017, 11, 10883–10893. 

5.Ikeda, T.; Kawabori, M.; Zheng, Y.; Yamaguchi, S.; Gotoh, S.; Nakahara, Y.; Yoshie, E.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Alleviates Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pharmaceutics 2024, 16, 446.

6.Zook, N.; Voss, S.; Nordstrom, E.B.; Brett, S.J.; Jenkinson, E.; Shaw, P.; White, P.; Benger, J. Neurocognitive Function Following out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Systematic Review. Resuscitation 2022, 170, 238–246

7. Dhuria, S.V.; Hanson, L.R.; Frey, W.H., 2nd. Intranasal Delivery to the Central Nervous System: Mechanisms and Experimental Considerations. J. Pharm. Sci. 2010, 99, 1654–1673.

8.Ma, X.; Huang, M.; Zheng, M.; Dai, C.; Song, Q.; Zhang, Q.; Li, Q.; Gu, X.; Chen, H.; Jiang, G.; et al. Adscs-Derived Extracellular Vesicles Alleviate Neuronal Damage, Promote Neurogenesis and Rescue Memory Loss in Mice with Alzheimer’s Disease. J. Control Release 2020, 327, 688–702.