首个被CAR-T治愈的患者已经“无癌”12年！浅谈免疫细胞治疗的未来应用方向

每年的5月是CAR-T免疫细胞疗法充满感动与希望的特殊日子。在过去十多年里，全球首位接受CAR-T疗法治疗并成功治愈白血病的Emily都在5月份分享自己无癌生存的照片，而今年她的事迹以另一种方式让大家充满喜悦和期待。今年是Emily无癌生存的第12年，她的抗癌故事和康复之路激励了全球无数的癌症家庭，也推动了全球免疫细胞治疗的飞速发展。近十年来，免疫细胞疗法从癌症到自身免疫性疾病、慢性病以及衰老相关疾病，均展现出了潜力，本文通过最新的研究进展，帮助大家进一步了解免疫细胞治疗及其未来可能的临床应用。

Emily是世界上第一个接受CAR-T免疫细胞治疗癌症的儿童。如今的她19岁了，并于去年秋天进入宾夕法尼亚州立大学(Penn State University)上大学。在过去的十多年里，在每年的5月10日，Emily都会在社交平台发布了自己无癌生存的照片。而今年，Emily Whitehead基金会网站官网上以“Emily is alive today because of cancer research”告诉人们，Emily已经告别了癌症，开启了新生活。

今年是Emily无癌生存的第12年，她的抗癌故事和康复之路激励了全球无数的癌症家庭，也推动了全球CAR-T免疫细胞治疗的飞速发展。截止目前，全球已经有越来也多的癌症患者受益于这种疗法。

近年来，科学家们通过改造患者自己的免疫系统来识别和攻击患病细胞，由此掀起了医学新革命。CAR-T细胞疗法是这种开创性药物的最好例子之一。

CAR-T之父Carl June在接受媒体采访时表示，“CAR-T细胞来源于我们自己的免疫系统。T细胞是一种白细胞，它使我们的身体对感染有终身记忆。CAR-T将这些免疫细胞制成癌症杀手。当细胞找到目标时就会分裂；一个细胞可以变成多个细胞，这样你就可以用一个细胞制造出一支癌症杀手大军。所有的细胞以及它们的所有后代都是相同的。”

CAR-T之父Carl June

“我们发现，早在2010年，CAR-T细胞在首批接受治疗的患者中存活了十多年。所以，我们真的可以说CAR-T细胞是一种活的药物。CAR-T细胞疗法对血癌有很好的选择性，这意味着它只会很好地攻击癌症细胞，而且因为它不会影响健康细胞，所以它不会引起化疗产生的副作用。这是一个重大的转变。”

目前全球已经有11款CAR-T疗法获批上市。随着细胞和基因技术的发展，免疫细胞治疗的临床应用也将给未来健康带来更多的可能。

日前，CAR-T之父Carl June在接受媒体采访时阐述了CAR-T免疫细胞治疗的未来：CAR-T免疫细胞已经彻底改变了癌症的治疗方式，展望未来，在自身免疫性疾病、再生医学、衰老疾病，甚至痴呆症和传染病方面，将有大量的细胞治疗工作。并且，June及其同事在《自然》杂志上讨论了这一潜力[1]。

一些早期结果表明，CAR-T疗法的下一个进展可能是在癌症以外的领域，如下图所示，CAR-T疗法可能在自身免疫病（系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、多发性硬化、多发性硬化症、1型糖尿病、哮喘）、纤维化疾病（心脏、肝脏、肺以及肾脏纤维化）、衰老相关疾病（肝脏纤维化、实体瘤、动脉粥样硬化、自然衰老）、感染性疾病（艾滋病、乙肝、丙肝、肺结核）等领域有着广泛应用潜力。

图片来自文献[1]

Carl June表示，除了癌症，我们还看到了CAR-T细胞治疗可能在自身免疫性疾病（如狼疮）中发挥作用的早期迹象。在狼疮中，免疫细胞靶向患者自身的DNA，产生针对其DNA的抗体，从而导致组织损伤。CAR-T细胞疗法可以用于靶向产生这些自身免疫抗体的细胞并杀死它们，从而解决组织损伤。这正是早期试验所显示的。

从本质上讲，它可以归结为两个问题：我们能识别出一组坏细胞吗？我们能专门针对它们吗？无论是哮喘、慢性病还是狼疮，如果你能找到一个坏的细胞群并将其清除，那么CAR-T细胞在这种情况下都可以起到治疗作用。

近年来，CAR-T免疫细胞治疗成为了细胞治疗的“主流”，其在治疗血液恶性肿瘤方面非常有效。但是由于价格昂贵，并且需要大量时间来生产。随着研究的进展，有些科学家认为，CAR-NK 细胞可能是 CAR T 细胞更安全的替代疗法。

CAR-NK细胞疗法，是利用基因工程给NK细胞装上了“GPS导航”系统，使其能够更加精准和高效的在体内杀伤肿瘤细胞。

研究人员将CAR-NK与CAR-T进行了比较。

CAR-T细胞不能用于治疗源自T细胞的恶性肿瘤，因为T细胞肿瘤具有与健康T细胞相同的跨膜受体。在此类患者中，无法将健康 T 细胞与恶性 T 细胞区分开来。此外，CAR-T细胞疗法在治疗异质性肿瘤方面并不是非常有效。CAR-T 细胞产生多种细胞因子并引起神经毒性和细胞因子释放综合征 (CRS)。

相比之下，CAR-NK细胞更安全，其产生TNFα、IFN-γ和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），并且不引起严重的不良反应。CAR- NK 细胞可以给予没有受者-供者杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 或人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的患者。

此外，这种疗法可以在外周血中存活至少12个月，并能诱导持久的免疫反应。

研究表明，CAR-NK 细胞是现成的治疗方法，可以大规模生产 [2]。

近年来，CAR-NK免疫细胞治疗成为了癌症、自身免疫性疾病等领域的新前沿，相继获得相关部门批准进入临床。在自身免疫性疾病领域，冷冻保存、现货型的CAR-NK候选细胞疗法NKX019的新药临床试验申请获批准，用来治疗系统性红斑狼疮肾炎。在肿瘤治疗领域，我国在2021年就批准了针对卵巢癌的CAR-NK新药IND。标志着免疫细胞药物治疗自身免疫性疾病和实体瘤研究迈入新的里程碑。

小结

随着临床的发展，CAR-T等免疫细胞疗法逐渐成为一项可以挽救众多患者生命的治疗方法。已有大量研究证实，接受CAR-T细胞治疗的癌症患者远期生存率明显延长，许多生存机会微乎其微的癌症患者同样因CAR-T细胞疗法而获益。从CAR-T疗法到其他的免疫细胞疗法，无论是在抗肿瘤、抗感染还是抗衰老方面都展现出了巨大的应用前景。随着研究的不断深入，相信免疫细胞在未来医学领域中将发挥更加重要的作用，这一全能战士将为人类健康带来更多的福音！