来源：博雅
日期： 2024.03.06
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引言
近日，根据媒体报道，青岛市中心医院开展了自体脂肪微片段治疗术，一名膝关节炎患者在接受自体脂肪微片段治疗术后，关节疼痛消失，关节活动明显改善。这一案例展现出了自体脂肪细胞在修复膝关节退变软骨以及缓解关节老化引起的关节疼痛上具有非常大的潜力。多项研究表明，利用自体脂肪间充质干细胞再生骨组织疗效确切，这为探索骨骼全新修复技术，治疗骨关节疾病迎来一轮技术革新。本文通过文献，为大家盘点脂肪干细胞在骨科领域的应用概况及前景。
根据媒体报道，今年60岁的张女士受膝关节炎困扰长达十年，近日在青岛市中心医院进行了自体脂肪微片段治疗术，手术当天感觉良好，术后两周左膝关节疼痛消失，关节活动明显改善。
自体脂肪微片段中含有丰富的脂肪间充质干细胞（ADSCs）、周细胞及三维的基质血管组分（SVF）、100多种细胞因子以及外泌体等功能元件，具有修复退变的关节软骨、促进软骨再生、止痛消炎等作用，近年来被广泛应用到骨科疾病的治疗研究当中。
脂肪干细胞修复骨损伤的作用机制
脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）是一类源自脂肪组织的间充质干细胞，具备自我更新能力及分化为多种细胞系的潜能，同时具有较好的免疫调节功能[1]。
在骨科领域，与骨髓间充质干细胞相比， AD-MSCs因其来源丰富、获取简便、数量丰富以及较低的免疫原性而备受关注。这些特性使得AD-MSCs成为组织工程和再生医学领域的理想种子细胞,并因在骨折修复中具有广泛的应用前景[2]。
AD-MSCs的分化特性（图片引用自文献2）
在骨科应用中，AD-MSCs可通过多种机制促进组织修复和再生，主要涉及直接分化和旁分泌效应两个部分。
一方面，AD-MSCs能够直接分化为骨细胞、软骨细胞等特定细胞类型，参与受损组织的重建[3]。
另一方面，这些干细胞能够分泌多种生长因子和细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这些因子能够刺激周围细胞的增殖和分化，促进新血管形成，改善局部血液供应，促进炎症反应的消退，刺激软骨前体细胞的增殖和分化，以及招募其他修复细胞至损伤部位，从而为组织修复创造有利的微环境[1]。
脂肪干细胞促进骨愈合和骨重建
工程支架与干细胞科学新兴领域的最新发展相结合，允许使用干细胞修复组织损伤，并最终替代器官。结合支架的支持，AD-MSCs 的定向成骨能力确保其可以替代或恢复受创伤、损坏或丢失的骨功能[4]。
2004年，人脂肪干细胞（hASC）支架促进骨折愈合的临床案例首次被报道。此前已有多项动物实验研究人脂肪干细胞用于骨再生的。
在这项研究中，一名7岁女孩颅骨发生多段骨折后，通过自体 脂肪干细胞和来自髂背嵴的骨移植物治疗，三个月后术后愈合顺利[5]。
2009 年，上颌骨缺损的成年使用自体脂肪干细胞移植，并结合重组人 BMP-2 和 β- TCP颗粒进行骨重建，最终临床愈合顺利[6]。从此，利用脂肪干细胞进行定制植入物重建骨缺损的临床试验广泛开展。通过使用人脂肪干细胞，重建颅骨和颌骨的缺损已成为新的选择。
尤其在2012 年，有研究证明了脂肪干细胞、可吸收支架（β-TCP 和生物活性玻璃）和生长因子 (BMP-2) 在治疗 23 名颅面骨缺损患者中的协同作用[7]。研究者证实了脂肪干细胞 与生物材料相结合，可使85% 的病例实现骨重建。
脂肪干细胞修复软骨缺损
自2015年来，再生医学专家Julien Freitag带领团队开展多项自体脂肪间充质干细胞移植研究。
2017年该团队首先报道了自体脂肪间充质干细胞治疗膝关节大骨软骨缺损的效果。一名 26 岁剥脱性骨软骨炎(OCD)男性患者，接受多次手术干预无果后，使用自体脂肪间充质干细胞移植最终结构、功能和疼痛的改善[8]。
治疗开始时，患者总共接受了悬浮在 3 毫升生理盐水中的 1.18 亿个 MSC（存活率 98%）。6 个月时还进行了第二次注射 5000 万个 MSC（存活率 95%）。之后18个月患者接受随访，治疗效果持续改善。
数字疼痛评分。注射 MSC 治疗后疼痛最初因自限性发作而加剧。此后减少并持续改善，直至 18 个月完成随访
膝关节损伤和骨关节炎结果评分。KOOS 的所有分量表在随访期间均显示出持续改善
关节炎指数。间充质干细胞治疗后疼痛、僵硬和功能得到改善
治疗后 18 个月时的 PD 加权冠状和矢状 MRI 成像表明骨软骨缺损部位有持续的关节软骨再生
同年，该团队还利用关节内自体脂肪间充质干细胞 (ADMSC) 治疗一名创伤后孤立性髌骨软骨缺损患者[9]。治疗开始时，患者总共接受了 1.05 亿个 ADMSC（存活率 94%）。患者在 6 个月时接受了第二次注射 1.12 亿个 ADMSC（存活率 97.8%）。总体治疗效果良好，并无不良反应。
2019年，团队发表了一项随机对照试验， 30 名有症状的膝骨关节炎参与者被随机分为三组。两个治疗组接受关节内 ADMSC 治疗，包括单次注射（100 × 10^ 6 ADMSC）或两次注射（基线和 6 个月时为 100 × 10 ^6 ADMSC）。第三组作为对照组，继续保守管理[10]。结果显示使用 ADMSC 治疗中度（Kellgren-Lawrence II-III 级）膝骨关节炎后可重复且显着减轻疼痛、改善功能并改善疾病进展。
2020年，团队再次针对较为少见的距骨骨软骨损伤OCL开展脂肪间充质干细胞治疗。一名 42 岁男性接受了关节镜下 OCL 切除术并移植干细胞，根据经过验证的足部和踝部残疾指数的测量与影像学检查，患者情况逐步改善[11]。该病例首次展示了AD-MSC 疗法在踝关节 OCL 治疗中的成功应用。
当然，AD-MSC 在骨组织工程、肌腱或韧带损伤、骨科疾病相关的慢性疼痛管理等方面仍展示出有益成效。尽管AD-MSC在骨科治疗中展现出巨大的潜力，但是其在临床应用中仍然面临许多挑战，包括如何确保细胞的质量和安全性、如何提高细胞的分化效率和治疗效果、以及如何降低治疗成本等[12]。
小结
自体脂肪间充质干细胞在骨科领域的应用前景广阔，它们可以在适宜的生物化学和物理环境刺激下，如加入生长因子（例如TGF-β、BMPs）和在三维支架上培养的情况下，分化为骨和软骨细胞样细胞。还可分泌多种有益于组织修复的生物活性分子，在骨关节疾病发挥着至关重要的双重作用。目前这一技术还处于研究阶段，仍需要开展更大规模的临床试验来提供更多的临床佐证，随着脂肪干细胞的分离、培养和分化技术的不断优化与发展，以及研究者对其作用机制的理解更为深入，有望使脂肪干细胞在骨科治疗领域取得实质性进展。
参考文献：
[1] Bunnell BA. Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells. Cells. 2021 Dec 6;10(12):3433. doi: 10.3390/cells10123433. PMID: 34943941; PMCID: PMC8700397.
[2] Konno M, Hamabe A, Hasegawa S, Ogawa H, Fukusumi T, Nishikawa S, Ohta K, Kano Y, Ozaki M, Noguchi Y, Sakai D, Kudoh T, Kawamoto K, Eguchi H, Satoh T, Tanemura M, Nagano H, Doki Y, Mori M, Ishii H. Adipose-derived mesenchymal stem cells and regenerative medicine. Dev Growth Differ. 2013 Apr;55(3):309-18. doi: 10.1111/dgd.12049. Epub 2013 Mar 3. PMID: 23452121.
[3] Liao HT, Chen CT. Osteogenic potential: Comparison between bone marrow and adipose-derived mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014 Jul 26;6(3):288-95. doi: 10.4252/wjsc.v6.i3.288. PMID: 25126378; PMCID: PMC4131270.
[4] Romagnoli C, Brandi ML. Adipose mesenchymal stem cells in the field of bone tissue engineering. World J Stem Cells. 2014 Apr 26;6(2):144-52. doi: 10.4252/wjsc.v6.i2.144. PMID: 24772241; PMCID: PMC3999772.
[5] Lendeckel S, Jödicke A, Christophis P, Heidinger K, Wolff J, Fraser JK, Hedrick MH, Berthold L, Howaldt HP. Autologous stem cells (adipose) and fibrin glue used to treat widespread traumatic calvarial defects: case report. J Craniomaxillofac Surg. 2004 Dec;32(6):370-3. doi: 10.1016/j.jcms.2004.06.002. PMID: 15555520.
[6] Mesimäki K, Lindroos B, Törnwall J, Mauno J, Lindqvist C, Kontio R, Miettinen S, Suuronen R. Novel maxillary reconstruction with ectopic bone formation by GMP adipose stem cells. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Mar;38(3):201-9. doi: 10.1016/j.ijom.2009.01.001. Epub 2009 Jan 24. PMID: 19168327.
[7] Sándor GK. Tissue engineering of bone: Clinical observations with adipose-derived stem cells, resorbable scaffolds, and growth factors. Ann Maxillofac Surg. 2012 Jan;2(1):8-11. doi: 10.4103/2231-0746.95308. PMID: 23483030; PMCID: PMC3591085.
[8] Freitag J, Shah K, Wickham J, et al.. The effect of autologous adipose derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of a large osteochondral defect of the knee following unsuccessful surgical intervention of osteochondritis dissecans - a case study. BMC Musculoskelet Disord 2017;18:298. 10.1186/s12891-017-1658-2
[9] Freitag J, Li D, Wickham J, et al.. Effect of autologous adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of a post-traumatic chondral defect of the knee. BMJ Case Rep 2017;79:bcr-2017-220852 10.1136/bcr-2017-220852
[10] Freitag J, Bates D, Wickham J, et al.. Adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized controlled trial. Regen Med 2019;14:213–30. 10.2217/rme-2018-0161
[11] Freitag J, Wickham J, Shah K, Tenen A. Effect of autologous adipose-derived mesenchymal stem cell therapy in the treatment of an osteochondral lesion of the ankle. BMJ Case Rep. 2020 Jul 8;13(7):e234595. doi: 10.1136/bcr-2020-234595. PMID: 32641315; PMCID: PMC7348644.
[12] Jin YZ, Lee JH. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Bone Regeneration. Clin Orthop Surg. 2018 Sep;10(3):271-278. doi: 10.4055/cios.2018.10.3.271. Epub 2018 Aug 22. PMID: 30174801; PMCID: PMC6107811.
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