长期疼痛，可能是NK细胞功能下降！科学证实 NK细胞可缓解神经疼痛

近期《Trends in Neuroscience》杂志上的一篇报道阐述了有关自然杀伤细胞（NK细胞）有能力修剪导致疼痛的受损神经细胞，做为治疗神经性疼痛的潜在新方案。以往NK细胞更多以一种”肿瘤杀灭者“的形象被大家广为所知，NK细胞主要通过穿孔素孔将细胞溶解蛋白酶（例如颗粒酶）引入靶细胞，从而杀死异常细胞（例如肿瘤细胞、病毒感染的细胞）细胞质。而最近的研究表明，NK细胞在治疗神经损伤反应，缓解神经性疼痛方面也有不错的疗效。

神经性疼痛是一种慢性疾病，表现为反复出现的射击或刺痛感。它是由神经损伤引起的，可能是由于创伤、糖尿病等疾病或化疗后而造成。神经性疼痛的发病率会随着时间的推移而增加，下图为引起疼痛大致的相关流程机制图。

（图片来在参考文献1）

目前对于神经性疼痛最常用的治疗药物包括抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类药物等等，这些药物主要是通过抑制疼痛通路发挥作用，但这些并不能解决神经性疼痛的病理生理机制，简单来说就是“治标不治本”，并且还可能产生严重的不良麻醉作用。在这种情况下，我们就更加迫切需要一种具有高镇痛效力，同时滥用风险也不高的新型治疗方法。

NK细胞在我们的免疫系统中扮演着重要的角色。与T细胞和B细胞一样，NK细胞也是一种淋巴细胞。它们在体内的作用包括攻击肿瘤或病毒。急性疼痛时NK细胞活性增加。然而，在经历慢性疼痛的人群中，NK细胞的效力似乎有所下降。因此，如果NK细胞群的功能不完整，可能会使人无法长期解决神经性疼痛。

研究发现[3]，我们发现NK细胞的效力与机械疼痛敏感性呈负相关，当NK细胞的效力高时，机械疼痛的敏感性则更低，通过个体随访分析显示，如果nk细胞效力较低，疼痛状况会恶化。因此，研究认为NK细胞在神经炎症级联反应中发挥保护作用，并可能被用作疼痛慢性的标志。

NK细胞可以缓解疼痛，因为它们参与了神经元修剪的过程。损伤和疾病会导致神经元连接错误或停止正常功能，从而导致疼痛症状。引入NK细胞可以帮助消除这些异常。

如果把NK细胞比喻成“一支军队”的话，那么当神经受到损伤时，机体就会产生相应的信号分子，发出“防卫的号角”去调动“这支特殊的免疫队伍”。

（1）诱导受损神经细胞退行

研究发现，NK细胞“这支队伍”会锁定一种在神经细胞表面叫做RAE1的自身抗原，在神经受伤的情况下，NK细胞就会通过一种叫做NKG2D的受体与RAE1发生结合，直接导致受损神经细胞的退行，击败“造成疼痛的敌人”。（下图①）

（2）修剪错误的神经连接

同时，NK细胞还可以消除一些错误连接的神经末梢来缓解疼痛，整个过程就好像对神经细胞进行了细胞“修剪”一样（下图②）。

实验证明，这种针对神经细胞的“细胞神经外科手术”可能会成为治疗慢性神经病理性疼痛的一种新途径，就像分子神经消融一样，但应用NK细胞这只“军队”更为精准。

（3）清除神经老化细胞

除了上述谈及到的机制，NK细胞的另一个作用还可以在细胞衰老这个场景中发挥。在神经损伤后，一些神经细胞就会开始“衰老”，分泌相关的信号分子（例如SA-β-gal等等）。而这就是NK细胞“上阵”的信号，它们会定位并清除这些老化的细胞，防止它们引发慢性炎症和纤维化，这两者是神经性疼痛的重要风险因素（下图③）。

（4）调节免疫反应

此外，NK细胞还可以通过释放IFN-γ、TNF-α等化学物质或直接杀死其他免疫细胞来调节免疫反应。在神经损伤后，它们可能通过调控炎症反应，影响树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的功能，从而进一步影响神经恢复（下图④）。

（图片来自参考文献2）

小结

经由上述我们所谈及的，可以知道NK细胞有很大可能可以成为治疗神经性疼痛的一种潜在利器。然而要找到合适的治疗窗口，我们需要更加深入地了解NK细胞在不同疾病状态下的作用，以便制定更有效的治疗策略。未来或许我们将见证NK细胞成为神经性疼痛治疗领域的一支重要力量，为患者带来更多希望。基于NK细胞的免疫疗法可能是未来的治疗趋势，但这些都需要我们在研究中不断迈进，找到更精准、安全的方法。

参考文献：

[1] Rugnath, Renira et al. “A Literature Review: The Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain-A Brief Discussion.” Biomedicines vol. 12,1 204. 17 Jan. 2024, doi:10.3390/biomedicines12010204

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38255308/

[2] Kim, Hyoung Woo et al. “The therapeutic potential of natural killer cells in neuropathic pain.” Trends in neurosciences vol. 46,8 (2023): 617-627. doi:10.1016/j.tins.2023.05.008

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37385878/

[3]Lassen J, Stürner K H, Gierthmühlen J, et al. Protective role of natural killer cells in neuropathic pain conditions[J]. Pain, 2021, 162(9): 2366-2375.

https://journals.lww.com/pain/abstract/2021/09000/protective_role_of_natural_killer_cells_in.7.aspx