Science报道：有缺陷的免疫细胞会让我们变老！这几种免疫细胞是抗衰老的关键

根据Science上的报道，线粒体有缺陷的免疫细胞可能有助于加速衰老，并导致与衰老相关的疾病，近年来，越来越多的科学家将延缓衰老的焦点放在了免疫细胞上，通过设计免疫细胞来开发出抗衰老的新方法。随着年龄的增长，衰老细胞在体内积聚并引起炎症，而免疫细胞不仅可以消除衰老细胞，还可以通过消除衰老细胞来减少组织功能障碍。T细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞是消除衰老细胞的主要免疫细胞类型。本文对免疫细胞延缓衰老的进展作一个详述，帮助大家了解对抗衰老的新前沿。

当人们变老时，免疫系统中的T免疫细胞会失去对抗病原体的能力，从而增加感染的风险。T细胞抗感染能力减弱的主要原因是线粒体功能下降。T 细胞产生刺激体内炎症的分子，而慢性炎症会增加患痴呆症和糖尿病等与衰老相关的疾病的风险，还可能导致老年人虚弱。

此外，当 T 细胞被激活时，它还会产生一种称为 白细胞介素17(IL-17) 的促炎分子，而 IL-17 产生增加会导致与衰老相关的皮肤病，如斑秃和牛皮癣[1]。促炎分子水平升高也会增加过早死亡的风险。

研究表明，功能失调的 T 细胞在小鼠衰老过程中发挥着重要作用。研究人员对小鼠进行了基因改造，使线粒体中不再含有一种称为线粒体转录因子 A (TFAM) 的蛋白质，这种蛋白质可以稳定线粒体 DNA。这种蛋白质的缺乏会降低 T 细胞中线粒体 DNA 的含量 [2]。结果发现，线粒体功能障碍的 T 细胞导致促炎分子积累，导致炎症。由于缺乏TFAM，细胞无法有效地产生能量[3]。 

在这样的情况下，小鼠在年轻时就变得虚弱，失去了肌肉力量并且变得更容易受到感染，线粒体功能障碍还导致认知和心血管功能下降。

存在和不存在 TFAM 缺陷的小鼠的寿命 [图源：文献2]

研究人员给小鼠注射了一种药物，可以阻断 T 细胞产生的一种名为肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 的分子。该药物改善了小鼠的心脏功能和握力。研究人员还发现，如果参与新陈代谢的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）分子的水平增加，小鼠就会变得更加活跃。细胞中这种分子的浓度随着年龄的增长而降低。这项研究表明，线粒体功能失调的 T 细胞会加速年轻人的衰老，并导致与衰老相关的疾病。

近年来，越来越多的科学家将免疫细胞的应用到延缓衰老的研究中。

《自然细胞生物学》上发表的一项研究表明，当 T 细胞与一种称为抗原呈递细胞 (APC) 的免疫细胞相互作用时，可以延缓细胞衰老 [4]。细胞衰老是一种不可逆的现象，其中细胞停止分裂并且其形态发生改变。当细胞老化时，端粒会变短。而APC 将端粒捐赠给 T 细胞，结果 T 细胞的端粒被拉长。

T细胞等免疫细胞延缓衰老的另一种方式是消除衰老细胞。衰老细胞是代谢活跃且不分裂的细胞，会引起体内炎症[5]。当衰老细胞被消除后，例如骨关节炎和阿尔茨海默病等衰老相关疾病就会得到改善。

免疫细胞还可以通过消除衰老细胞来减少组织功能障碍。衰老细胞会产生配体分子，而免疫细胞具有相应的受体蛋白质，两者结合之后，最终导致衰老细胞的消除。

消除衰老细胞的免疫细胞类型 [图源：文献5]

随着人类年龄的增长，衰老细胞在体内积聚并引起炎症。T细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞是消除衰老细胞的主要免疫细胞类型。当这些免疫细胞的受体与衰老细胞的配体结合时，它们就会消除衰老细胞。

（１）巨噬细胞清除衰老细胞

巨噬细胞不仅可以消除病原体和凋亡细胞， 还可以清除衰老细胞，从而减少炎症。在一项研究中，巨噬细胞消除了小鼠肝脏肿瘤中的衰老细胞。在另一项研究中，巨噬细胞通过消除衰老的子宫细胞来帮助确保小鼠分娩后子宫的正常功能。巨噬细胞还可以通过消除衰老的肝细胞来预防肝肿瘤。

（２）T细胞清除衰老细胞

T细胞也是清除衰老细胞的重要免疫细胞。例如，衰老肿瘤细胞表面有一种称为主要组织相容性复合体 (MHC) II 类分子的分子 [6]，而T 细胞识别这种分子并消除这些衰老细胞。

 然而，老年人的 T 细胞效率会降低。因此，有科学家们对 T 细胞进行了基因改造，使其表达嵌合抗原受体 (CAR) 的新受体，这就是目前比较火热的CAR－T细胞，它与癌细胞上称为抗原的蛋白质结合。美国食品药品监督管理局(FDA) 已批准 CAR T 细胞疗法用于治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。衰老细胞也在表面表达特定抗原，这使得 CAR-T 细胞能够消除这些细胞。

衰老细胞表达的配体 [图源：文献6]

在一项研究中，CAR－T 细胞清除了人类以外的灵长类动物的衰老细胞，并且没有引起严重的副作用 [7]。此外，科学家发现衰老细胞表面表达一种称为尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）的蛋白质[8]， 当针对这种蛋白的 CAR T 细胞被给予患有肺腺癌的小鼠时，它们的存活时间更长。

（３）树突状细胞清除衰老细胞

树突状细胞是另一种类型的免疫细胞，可以处理衰老细胞产生的抗原，然后将抗原呈递给 T 细胞，从而消除衰老细胞。中性粒细胞是寿命较短的免疫细胞，也有助于消除衰老细胞。它渗透到衰老细胞存在的部位[9]。

（４）NK细胞清除衰老细胞

自然杀伤细胞（NK 细胞）是产生颗粒特殊细胞器的免疫细胞 [10]。这些颗粒含有破坏衰老细胞的蛋白质。NK 细胞可以通过消除衰老细胞来降低肝纤维化的风险。例如，肝肿瘤中的某些衰老细胞分泌趋化因子，使 NK 细胞能够清除它们。NK细胞也可以通过基因改造来表达CAR，这种细胞被称为CAR-NK细胞。科学家还可以开发 CAR-NK 细胞来靶向衰老细胞。

小结

随着研究的发展，免疫细胞可能成为对抗衰老的关键靶标。不同衰老细胞的过度和持续积累推动了衰老和慢性疾病的发展。利用免疫细胞消除不同的衰老细胞，是一个新兴且有前途的抗衰老和治疗不同的慢性疾病的策略。随着新技术的不断发展，加深对于免疫细胞延缓衰老的理解和实行治疗干预将变得越来越可能，并最终推动寿命延长疗法的革命性进展。