【糖尿病日】输注100万个自体间充质干细胞后，患者血糖和免疫指标显著改善

每年的11月14日是世界防治糖尿病日。这是世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年联合发起的，旨在唤起政府、媒体及公众对糖尿病防治工作的关注。今日，跟大家分享一篇干细胞治疗糖尿病相关的文献，帮助大家了解糖尿病防治的新前沿。

一项发表在Stem Cell Research &Therapy的随机安慰剂对照临床试验表明，21名Ⅰ型糖尿病患者在接受剂量为每公斤体重1*10^6个自体间充质干细胞的细胞治疗后，有效降低了低血糖发生的频率，这种方法还改善了患者的代谢指标并调节其免疫力反应。

研究人员得出结论：自体间充质干细胞移植是安全有效的，其早期移植对于新诊断的低血糖发作的Ⅰ型糖尿病儿童是一种有希望的治疗方法。

糖尿病是本世纪增长最快的全球突发卫生事件之一，糖尿病会导致严重的慢性并发症，如糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变和心血管疾病等，造成患者不可逆的多器官损伤。据全球糖尿病联合会称，预计到2030年糖尿病患者将会增加到5.78亿，到2045年预计增加到7亿[1]。在已确诊为糖尿病患者当中，约有5.2-5.6%患有Ⅰ型糖尿病。

Ⅰ型糖尿病（T1D）因免疫系统受损而导致代谢异常，是一种代谢性疾病，其特征是分泌胰岛素的β细胞被自身免疫性错误的破坏，导致胰岛素缺乏而引起高血糖。

目前最常见的Ⅰ型糖尿病的治疗方法，多为依赖于外源性的胰岛素来控制血糖水平，虽然此方法为标准的治疗手段，但也存在一些问题。

（1）并不能从根本上防止β-cell 的死亡和损伤，甚至可能会引起患者的低血糖情况；

（2）胰岛素有长期依赖性；

（3）长期使用胰岛素，可能会产生胰岛素抵抗，影响治疗效果；

除此以外，进行胰腺移植也是一种治疗手段，但是同样存在供体短缺、移植后的排斥反应、器官移植手术的高风险等因素。所以，新的治疗手段亟需去发掘。

已有研究表明，基于细胞的治疗可以通过提供更好的血糖控制来改善糖尿病并发症[5]。

日前，一项发表在Stem Cell Research &Therapy的临床研究表明[2]：自体间充质干细胞移植治疗I型糖尿病是安全的，并显著减少低血糖发作的次数。间充质干细胞移植改善了糖化血红蛋白(HbA1c)水平，将血清细胞因子模式从促炎转变为抗炎，增加了外周血中调节性T细胞的数量，并改善了生活质量。另外还发现，间充质干细胞早期移植可更显著的改善HbA1c和c肽水平，使得促炎细胞因子向抗炎细胞因子转变。此外，运动联合MSCs移植可改善血糖指标和免疫指标。

图1：来源于文献2

这项研究选择年龄段在8~40岁的21名Ⅰ型糖尿病患者（根据ADA指南诊断标准）进行临床试验。21名患者均在2015年7月和2018年1月之间入组，在入组前6周接受传统的胰岛素治疗。

研究人员将患者随机分为实验组（间充质干细胞组）和对照组（安慰剂组），分别在第0周和第3周分别给予1 × 10^6个自体间充质干细胞/公斤体重或安慰剂两剂。通过随访数据比较临床试验的安全性和有效性，同时比较先注入间充质干细胞治疗与后加入间充质干细胞治疗对于患者的有效性。

l   安全性

在安慰剂组和实验组均未观察到重大的不良事件，仅有两名患者（各组1名）在注射过程中发现局部不适，经观察与间充质干细胞本身无关。

在第一次注射期间，在 患者1 中观察到 3 级荨麻疹，在服用温和的抗炎药物后症状得到缓解；在进行间充质干细胞注射12个月后，同组患者2淋巴细胞轻度增加，患者4发生轻度高钾血症，并不能证明是因为细胞注射而引起的反应。

总结来说，间充质干细胞组和安慰剂组报告的其他不良事件可以忽略不计，在安慰剂组中的不良反应在没有任何医疗干预情况下患者自愈。

l   有效性

糖尿病会诱发患者每周2~3次的低血糖症，低血糖出现的频率与血糖波动的程度息息相关，所以低血糖发生率不仅可以反应用药的安全性，也可以验证有效性。根据21名患者的结果表明，间充质干细胞组可以有效的降低低血糖发生的频率，而早注射组较晚注射组的效果更优（见下图2）。

图2：来源于文献2

有研究表明[3.4]，IL-6 和 TNF-α 具有促炎症反应，，而 IL-4、IL-10 和 TGF-β1 具有抗炎作用影响。在本研究中，间充质干细胞组对于细胞因子IL-4（P=0.032）和IL-10（P=0.30）较安慰剂组有明显的增强作用，这种影响持续到12个月之后（见下图3）。

图3：来源于文献2

整体而言，在这项研究中，在整个随访期间，研究人员发现间充质干细胞移植T1D 患者是安全且有效的。间充质干细胞移植可以改善患者的代谢指标并调节其免疫力反应，同时，越早的进行间充质干细胞的应用，越早可以改善患者的代谢指标，其作用明显优于晚应用的患者。

不过，这项研究中涵盖了有限的患者，其具体的作用机制需要更多的患者以及更长的随访去明晰，相信在未来，随着干细胞技术的发展与成熟，越来越多的患者可以通过干细胞去改善糖尿病这一顽症。

小结

在过去的100年里，胰岛素延续了糖尿病患者的生命。而在未来的发展中，干细胞有望成为糖尿病临床治疗的潜在方案，代替其原本受损的胰岛细胞维持人体正常胰岛素分泌工作，还原患者原本生活。科学家们在这一领域不断探索，包括干细胞的来源以及如何提高干细胞的治疗效力等等。相信未来随着基础研究的进一步深入以及临床研究的不断开展，干细胞有望成为糖尿病治疗的利剑。

参考来源

[1] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th ed. Brussels,

Belgium: 2019. Available at: https: //www.diabetesatlas.org.

[2] Izadi M, Sadr Hashemi Nejad A, Moazenchi M, Masoumi S, Rabbani A, Kompani F, Hedayati Asl AA, Abbasi Kakroodi F, Jaroughi N, Mohseni Meybodi MA, Setoodeh A, Abbasi F, Hosseini SE, Moeini Nia F, Salman Yazdi R, Navabi R, Hajizadeh-Saffar E, Baharvand H. Mesenchymal stem cell transplantation in newly diagnosed type-1 diabetes patients: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):264. doi: 10.1186/s13287-022-02941-w. PMID: 35725652; PMCID: PMC9208234.

[3]  Abdi R, Fiorina P, Adra CN, Atkinson M, Sayegh MH. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes. Diabetes. 2008;57(7):1759–67

[4] De Miguel MP, Fuentes-Julian S, Blazquez-Martinez A, Pascual CY, Aller MA, Arias J, et al. Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications. Curr Mol Med. 2012;12(5):574–91.

[5] Li M, Ikehara S. Stem cell treatment for type 1 diabetes. Front Cell Dev Biol. 2014;2:9.