为什么日本批准间充质干细胞治疗老年痴呆？干细胞到底发挥了什么作用？

2018年，间充质干细胞疗法AstroStem在日本获批，用于治疗轻度至中度阿尔兹海默症病人。这是阿尔兹海默症干细胞疗法首次获得监管部门的批准，也开启了干细胞治疗阿尔兹海默症的新大门。那么，干细胞在治疗阿尔兹海默症时发挥了怎么样的作用？临床效果如何呢？今日通过最新发表的文献里告诉大家答案。

作为最常见的一种神经系统退行性疾病，阿尔兹海默症（（俗称老年痴呆症））常常发生在中老年群体，不仅起病难以察觉，随着病情的发展，患者还会逐步失去对世界的感知能力、逻辑能力，忘记家人，忘记如何吃饭，如何走路，直至完全失去自理能力，陷入如婴儿一般的混沌状态。

到目前为止，阿尔茨海默病的治疗仍然以缓解症状为主，而对于其根本病因——如何修复脑部神经元的不可逆损伤仍是治疗中棘手的难题之一。

最近，国际著名期刊《Brain and behavior》报道了人体中的间充质干细胞由于其强大的分化与再生能力，可能存在着多种机制修复受损的神经功能，成为治疗如阿尔兹海默症以及帕金森等多种神经认知障碍疾病的治疗选择。

那么干细胞疗法都是通过哪些机制进行治疗的？让我们看看干细胞是如何在神经性疾病的治疗中大展身手的吧！

干细胞治疗阿尔兹海默症的机制

（1）Aβ斑块的去除

早在阿尔茨海默病患者出现症状前15-20年，脑内就会出现病变，β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积是阿尔茨海默病最早出现的核心特征性病理变化[2]，研究显示，使用Aβ-PET进行早期诊断时，检测到阿尔茨海默病早期患者脑内的淀粉样蛋白会在颞叶区域开始沉积，并依次影响剩余的关联新皮质，原发感觉运动区和内侧颞叶，最后累及纹状体，从而影响患者的认知感觉功能[3]。

而一些研究表明，移植的间充质干细胞可能会刺激具有Aβ降解特性的酶，如脑啡肽酶降解酶、胰岛素降解酶和内皮素转化酶等。因此，干细胞有助于减少海马 Aβ 斑块，从而改善患者的认知感觉功能。

(2) 免疫调节作用

研究显示，间充质干细胞能够加速脑内小胶质细胞的激活，而小胶质细胞也可以参与到阿尔茨海默病患者患者大脑中 Aβ 沉积物的清除，进而改善患者的认知感觉功能。

（3）抗炎作用

近年来越来越多的研究表明，神经炎症参与并加剧了阿尔兹海默症症的发病进展[4]。

研究发现经过干细胞移植后，人体内参与慢性炎症过程和癌症的 TNFα 等炎症因子有所减少，从而减轻过度神经炎症对大脑的损伤。

（4）对细胞凋亡的抑制作用

AD 中的认知功能障碍可能与神经元凋亡相关。根据研究结果表面，间充干细胞可降低凋亡相关因子caspase-3的表达，增强细胞存活信号，并分泌血管内皮生长因子 (VEGF)、脑源性神经营养因子 (BDNF) )、神经生长因子 (NGF) 和成纤维细胞生长因子，这可能有助于减少大脑内 Aβ 肽沉积。

（5）干细胞分化

静脉输注的 BMMSC 能够迁移并到达损伤部位的大脑 ，在那里它们分化成神经元样细胞，进而促进内源性神经功能的再生和恢复。

（6）分泌生长因子

间充质干细胞分泌的表皮生长因子 (EGF)、神经营养蛋白-3 (NT-3)、肝细胞生长因子 (HGF)、VEGF、FGF-2 和 BDNF 也被认为对神经退行性疾病具有神经保护作用。

目前，全球已开展大量有关干细胞治疗老年痴呆的临床试验，例如在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库中已有多项针临床注册[5]。

在一项由美国阿尔茨海默症协会提供资金支持的临床研究中，33名轻度阿尔茨海默病患者参与了试验，被随机分配到低剂量组(15名患者)，高剂量组(10名患者)，或安慰剂组(8名患者)。

在接受干细胞疗法后的一年内，高剂量组耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件，同时与安慰剂组相比，低剂量组在简易智力状态检查表现相对更好。在注射13周后，低剂量组的得分仍然显著高于安慰剂组。

在注射后的26周内，与安慰剂组相比，通过阿尔茨海默病患者的生活质量评分发现，接受了干细胞疗法的轻度阿尔兹海默症患者，疾病的进展速度明显下降，同时还减缓了患者的认知下降和日常生活能力的丧失。间充质干细胞治疗阿尔兹海默症的方法被认为是安全的，同时还改善了患者的生活质量。

小结

近年来，越来越多的研究证实了间充质干细胞能够在阿尔兹海默症的治疗中发挥作用，并且其安全性和有效性不断被证实，因此间充质干细胞疗法也被认为是最有可能成为对抗神经性退性疾病的有利武器。相信随着医学技术的不断进步，在不久的将来，干细胞疗法有望造福老年痴呆患者群体的福音！

参考文献：

[1]Milà-Alomà, M. et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer’s disease.Nat. Med.28, 1797–1801 (2022).

[2] Victor L. Villemagne, Ryuichi Harada, Vincent Doré, Shozo Furumoto, Rachel Mulligan, Yukitsuka Kudo, Samantha Burnham, Natasha Krishnadas, Pierrick Bourgeat, Ying Xia, Simon Laws, Svetlana Bozinovski, Kun Huang, Milos D. Ikonomovic, Jürgen Fripp, Kazuhiko Yanai, Nobuyuki Okamura, Christopher C. Rowe. Assessing Reactive Astrogliosis with 18F-SMBT-1 Across the Alzheimer Disease Spectrum. Journal of Nuclear Medicine, 2022; 63 (10): 1560.

[3] Peng, W., Xie, Y., Liao, C., Bai ,Y., Wang, H.*, Li, C. *(2022). Spatiotemporal patterns of gliosis and neuroinflammation in presenilin 1/2 conditional double knockout mice. Frontiers In Aging Neuroscience. online published.

[4] https://clinicaltrials.gov/

[5] https://alzheimersnewstoday.com/news/longeveron-lomecel-b-stem-cell-therapy-alzheimers-phase-1-clinical-trial