CAR-T抗衰登上《自然》和《科学》封面！一种新型的抗衰老药物有望问世

近年来，CAR-T 等免疫细胞作为抗衰老药物相继取得研究进展。2020年，美国学者在《自然》杂志上发表文献，发现使用CAR-T 细胞逆转衰老相关疾病的可能。近日，我国四川大学华西医院的研究团队在《科学》子刊上发表新成功，揭示了CAR-T细胞具有杰出的衰老细胞清除效果。

科学研究发现，衰老细胞越来越多地与癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等疾病状态有关。衰老细胞根据其来源组织的不同表现出不同的特征，但它们都具有永久性生长停滞的特征。衰老的细胞也会导致全身器官的衰竭，消除衰老细胞可以使老化组织恢复活力并改善与年龄相关的疾病。衰老还会诱发明显的衰老相关分泌表型（SASP）——由炎症分子组成，如血管内皮生长因子(VEGF)或白细胞介素(IL)-6，与慢性疾病和组织功能障碍有关。

近年来，CAR-T 等免疫细胞作为抗衰老药物相继取得进展。2020年，美国学者在《自然》杂志上发表文献，发现使用CAR-T 细胞逆转衰老相关疾病的可能[1]。

日前，我国四川大学华西医院的研究团队在CAR-T治疗衰老领域也取得了新进展，的相关论文登上了Science Translational Medicine（IF 17.1），并选为当期封面论文。他们的研究结果显示，不管是在小鼠还是在非人灵长类体内，NKG2D-CAR T细胞均展示出了杰出的衰老细胞清除效果，并且无明显副作用[2]。

在《自然》杂志的这项研究中[1]，研究人员通过比较三种不同衰老模型（肝纤维化、动脉粥样硬化和胰腺癌），鉴定了一种独特的衰老特异性细胞表面标志物—尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR），作为CAR-T细胞治疗的合适靶标，这是一种新型的衰老细胞标志物，可用于治疗肝腺癌和肝纤维化。

研究者制定了一系列因衰老而诱发的疾病模型，在免疫功能正常的小鼠环境中，小鼠uPAR CAR-T细胞被证明可以清除p53肺腺癌细胞。不仅如此，通过对组织学和肝功能检查，uPAR CAR-T细胞被证明可以逆转因四氯化碳（CCl4） 和非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 诱导的肝纤维化。

研究发现，靶向uPAR的CAR- T细胞延长了用诱导衰老的药物治疗的肺腺癌小鼠的存活率，并恢复了化学或通过饮食诱发肝纤维化的小鼠体内的组织稳态。这些结果建立了衰老相关疾病的抗衰老型CAR T细胞的治疗潜力。

值得注意的是，uPAR CAR-T细胞没有在任何小鼠模型中展现持续毒性，虽然研究人员早期的研究中发现， uPAR CAR-T细胞在超治疗剂量过程也会展现的细胞因子释放综合征，然而，毒性是短暂的，可以通过减少CAR-T细胞剂量或使用免疫调节药物进行有效缓解。

图片来自文献[1]

在四川大学华西医院的这项研究中，研究人员采用的靶点是目前常用于实体瘤治疗的NKG2DLs。研究发现，NKG2DLs 可以在包括自然衰老在内的多种衰老细胞表面表达不仅在不同来源的各种肿瘤细胞（如结直肠癌、肝癌、脑胶质瘤等）表面具有高水平的表达，并且在包括自然衰老在内的多种衰老细胞表面表达，因此有望成为抗衰老的特异性靶点。

研究人员主要测试了NKG2D-CAR T用于抗衰的效果。结果显示，小鼠组织衰老相关的病理特征在接受这种CAR-T细胞治疗后得到全面改善，包括脂肪、肌肉、骨骼和肝肾功能等，并且显著提升了小鼠运动能力。

衰老细胞的清除由多种免疫细胞类型介导，包括T淋巴细胞和NK细胞，衰老本身也会诱导细胞因子的分泌，称为衰老相关分泌表型（SASP），可调节免疫功能。在健康的生理环境中，癌前细胞被诱导衰老并被免疫系统清除。

而在癌症中，比如在肝细胞癌（HCC）中，肿瘤周围肝细胞的衰老目前已被证明可能会促进癌变和导致肝细胞癌患者的临床结局不佳。

研究发现，在免疫细胞类型中，NK细胞是唯一与年龄加速和衰老评分具有显着相关性的细胞类型，且NK细胞与年龄加速呈强烈负相关。在肿瘤微环境中，NK细胞等丰度明显降低，同时肿瘤组织的衰老速度明显高于临近组织细胞，这些结果均进一步证明NK细胞对于衰老细胞的清除作用以及衰老细胞在HCC中的迅速增加是因为缺乏NK细胞引起[3]。

图片来自文献[3]

此外，还有研究者[4]采用NK细胞的过继性输注对衰老相关基因的下调进行了研究。因肥胖往往会导致衰老细胞的大量累计，所以研究者从3名肥胖者中收集脂肪组织，并在一定条件下进行细胞培养，诱导衰老细胞的产生。经过对NK细胞处理后于脂肪组织共孵育，结果发现，衰老标志物p16 和 p21的表达显著降低。

也就是说，NK细胞可以显著降低了衰老脂肪组织共同培养时衰老标志物和衰老相关分泌表型( SASPs )的水平，有效清除多种组织中的衰老细胞,减少衰老局部和全身SASPs。

图片来自文献[4]

小结

免疫衰老随着年龄的增长而发生，在衰老的过程中，免疫系统失去了对病原体和癌细胞做出有效反应的能力，随着年龄的增长人的免疫细胞的活性降低，这是老年人高发癌症等疾病的主要原因之一。目前应用于各项研究的免疫细胞多常见为T细胞和NK细胞，两类细胞对于疾病的临床研究虽然仍多见于癌症的探索，但是现在也有关于骨科疾病、心肌疾病等其他领域的研究，相信在未来，免疫细胞可以为更多的疾病提供新的治疗方式。

参考文献：

[1]Corina Amor, Judith Feucht et al, Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies.doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9,nature

[2] Yang D, Sun B, Li S, Wei W, Liu X, Cui X, Zhang X, Liu N, Yan L, Deng Y, Zhao X. NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates. Sci Transl Med. 2023 Aug 16;15(709):eadd1951. doi:10.1126/scitranslmed.add1951. Epub 2023 Aug 16. PMID: 37585504.

[3]Jain SS, Barefoot ME, Varghese RS, Ressom HW. Cell-type Deconvolution and Age Estimation Using DNA Methylation Reveals NK Cell Deficiency in the Hepatocellular Carcinoma Microenvironment. Proceedings (IEEE Int Conf Bioinformatics Biomed). 2022 Dec;2022:444-449. doi: 10.1109/BIBM55620.2022.9995041. PMID: 37663782; PMCID: PMC10473873.

[4] Bai Z, Yang P, Yu F, Li Z, Yao Z, Martinez J, Li M, Xu H. Combining adoptive NK cell infusion with a dopamine-releasing peptide reduces senescent cells in aged mice. Cell Death Dis. 2022 Apr 5;13(4):305. doi: 10.1038/s41419-022-04562-w. PMID: 35383143; PMCID: PMC8983684.