CAR-T之父谈未来：不只是癌症，免疫细胞还是慢性病和常见病的“杀手大军”

科学家们通过改造患者自己的免疫系统来识别和攻击患病细胞，由此掀起了医学新革命。CAR-T细胞疗法是这种开创性药物的最好例子之一。日前，CAR-T之父Carl June在接受媒体采访时阐述了CAR-T免疫细胞治疗的未来：CAR-T免疫细胞已经彻底改变了癌症的治疗方式，展望未来，在自身免疫性疾病、再生医学、衰老疾病，甚至痴呆症和传染病方面，将有大量的细胞治疗工作。

对于大多数现代医学来说，癌症药物都是以同样的方式开发：通过设计分子来治疗病变细胞。随着免疫疗法的出现，这种局面发生了变化，科学家们首次改造了患者自己的免疫系统来识别和攻击患病细胞。

CAR-T细胞疗法是这种开创性药物的最好例子之一。CAR-T细胞疗法由Richard W.Vague免疫疗法教授、医学博士Carl June在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院发明，其工作原理是从患者身上收集T细胞，在实验室中对这些细胞进行修饰，使其能够摧毁癌细胞，并将其重新注入患者体内。美国食品药品监督管理局在2017年首次批准了这种疗法，截止目前全球已经有9款CAR-T细胞疗法现获批准用于治疗各种类型的血癌。

如果CAR-T细胞疗法能成功用于其他疾病的话，有可能帮助更多的患者。June及其同事，包括细胞与分子生物学四年级博士生Daniel Baker、Samuel Bellet心脏病学教授Zoltan Arany医学博士、生理学教授Joseph Baur博士和William Wikoff Smith教授Jonathan a.Epstein医学博士，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副院长兼首席科学官最近在《自然》杂志上讨论了这一潜力。

随着宾夕法尼亚大学和其他地方的研究进入早期临床试验，这不再只是一种理论上的可能性。CAR-T细胞疗法正在实体瘤癌症类型中掀起浪潮，甚至在癌症之外的其他疾病中掀起浪潮。

关于如何做到这一点，在2023年8月23日，Penn Medicine News报道了一则新闻，June和June实验室的一名成员Baker对此进行了解释[1]。下文为大家分享采访过程中的细节。

June：CAR-T细胞来源于我们自己的免疫系统。T细胞是一种白细胞，它使我们的身体对感染有终身记忆。CAR-T将这些免疫细胞制成癌症杀手。当细胞找到目标时就会分裂；一个细胞可以变成十亿个细胞，这样你就可以用一个细胞制造出一支癌症杀手大军。所有的细胞以及它们的所有后代都是相同的。

我们发现，早在2010年，CAR-T细胞在首批接受治疗的患者中存活了十多年。所以，我们真的可以说CAR-T细胞是一种活的药物。CAR-T细胞疗法对血癌有很好的选择性，这意味着它只会很好地攻击癌症细胞，而且因为它不会影响健康细胞，所以它不会引起化疗产生的副作用。这是一个重大的转变。

June：CAR-T细胞疗法在治疗白血病和淋巴瘤等血癌方面取得了显著成功。宾夕法尼亚大学和其他地方正在进行大量的工作，将其推广到其他血癌和早期疾病，这样患者就不必首先进行化疗。另一个是实体瘤患者，因为他们占癌症患者的绝大多数。

除了癌症，我们还看到了CAR-T细胞治疗可能在自身免疫性疾病（如狼疮）中发挥作用的早期迹象。在狼疮中，免疫细胞靶向患者自身的DNA，产生针对其DNA的抗体，从而导致组织损伤。CAR-T细胞疗法可以用于靶向产生这些自身免疫抗体的细胞并杀死它们，从而解决组织损伤。这正是早期试验所显示的。

从本质上讲，它可以归结为两个问题：我们能识别出一组坏细胞吗？我们能专门针对他们吗？无论是哮喘、慢性病还是狼疮，如果你能找到一个坏的细胞群并将其清除，那么CAR-T细胞在这种情况下都可以起到治疗作用。

图片来源：Weber, E.W., Maus, M.V., and Mackall, C.L. (2020). The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell 181, 46–62. 10.1016/j.cell.2020.03.001.

Baker：令人兴奋的是，这不仅仅是理论上的。其他自身免疫性疾病也有临床报告，包括重症肌无力和炎症性肌病。现在还为时过早，我们暂时还不知道这些药物是否有效，或者长期效果如何。

但我们看到的早期证据表明，CAR-T细胞治疗癌症取得成功。这真的让该领域的人们开始思考我们还能如何使用CAR-T。例如，宾夕法尼亚大学Epstein实验室在心力衰竭方面做了一些开创性的工作。这个想法是，你可以在心脏损伤后使用CAR-T细胞来清除纤维化组织，并有可能在心脏病发作后恢复损伤。

June：我认为，既然基础设施已经建立，我们将看到细胞治疗研究的快速进展。我们必须避免过分夸大这种情况发生的速度，因为临床研究的时间总是比我们希望的要长，尤其是当它不是癌症等立即致命的疾病时。

当我们在2010年开始对白血病患者进行临床试验时，他们的预期寿命是以周和月为单位的。所以，没过多久，我们就发现CAR-T细胞疗法有真正的疗效。

但是，当你观察可能需要数年时间才能证明有疗效的疾病时，临床试验需要更长的时间。就像癌症一样，我们必须从处于疾病最关键阶段的患者开始，因为在这个阶段没有其他潜在的治疗方法。虽然早期疾病最终可能是实施这些疗法的更好的阶段，但我们必须开始对晚期疾病进行临床试验。

因此，这将比治疗白血病需要更长的时间，但我认为，这将在学术界和生物制药行业之间进行广泛的研究。

Baker：基本机制是一样的——CAR-T细胞会识别并杀死坏细胞。但也有一些潜在的优势：癌症是一种非常困难、快速变异的疾病，我们称之为高疾病负担。在第一批接受CAR-T细胞治疗的患者中，大量肿瘤细胞被清除。

在大多数其他疾病中，情况并非如此。自身免疫性疾病或心脏病患者没有大量的病变细胞需要清除，所以理论上，你可能需要更少的T细胞。使用CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战之一是密集的、免疫抑制的肿瘤微环境。大多数其他疾病的细胞并没有隐藏在免疫系统难以到达的地方。

癌症的标志是它不断变化或突变，而大多数其他疾病都不是这样。CAR-T细胞疗法在如此困难的情况下效果如此之好，这使得在其他环境中使用它的想法更有希望。

June：虽然这似乎违反直觉，但使用CAR-T细胞疗法治疗其他疾病可能比治疗癌症更容易。

June：我把目前的局限性分为两大类：一类是科学知识，另一个实际上是一个工程问题，即扩大制造渠道，以便更多患者能够获得。

科学正在迅速得到解决。当我们刚开始的时候，全世界从事CAR-T的团体很少。现在，成千上万的实验室正在进行这方面的研究。

虽然科学在创新更快的学术环境中得到了最有效的解决，但制造业的进步主要发生在生物制药行业。CAR-T细胞目前是使用我们在20世纪90年代开发的工艺制造的，这是一个学术过程，并不是为了达到规模而设计的。它严重依赖训练有素的科学家和技术人员，因此满足治疗需求的劳动力有限。一个显而易见的解决方案是自动化。

生物制药行业正在努力制造“即插即用”的仪器，这种仪器可以从患者身上采集血液，并以自动化的方式制造CAR-T细胞，而无需人工干预。

此外，对于任何新的疗法，你都必须培训医生和护士如何有效地操作。通常需要大约十年的时间才能将这一水平的知识从主要的癌症中心转移到更多的农村地区。我们现在正处于CAR-T细胞治疗的过程中。随着时间的推移，临床医生也能更好地治疗新疗法的副作用。

在我们CAR-T细胞临床试验的早期，20-30%的患者将不得不去重症监护室治疗细胞因子释放综合征（CRS），这是一种当免疫系统反应过度时发生的副作用。现在，它要少得多，因为临床医生已经学会了如何治疗它。

最后，现在正在雇佣更多的人从事细胞治疗工作。自从来到宾夕法尼亚大学以来，我的实验室里有55名研究生。当我们1999年开始工作时，如果有人问我是否要来我的实验室研究CAR-T细胞，该领域的其他人会告诉他们不要来，因为这只是学术上的好奇。当时没有行业或就业渠道，现在情况完全改变了。现在这个领域吸引了很多像Daniel这样的年轻有才华的实习生，他们确实在加快这个领域的创新步伐。

Baker：当第一批患者接受CAR-T细胞治疗时，我还在上高中。我完全不知道正在进行的所有工作！当我来到宾夕法尼亚大学时，碰巧我遇到了Jon Epstein，医学博士（宾夕法尼亚大学医学院首席科学官）。

这就是我在这里了解CAR-T细胞治疗的开创性发现的原因。我偶然看到了Carl的TED演讲，当我听到关于让那些病人重获新生的故事时，我觉得这真的很鼓舞人心。我觉得去某个地方做一些能真正改变人们生活的事情会很令人兴奋。这就是为什么我们做科学帮助人们，这也是我从事细胞治疗领域的原因之一。

毫无疑问，在过去的十年里，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了癌症的治疗方式。Carl，Zolt和其他导师给予我自由，让我广泛探索，并提出CAR-T是否可以在其他地方发挥作用的问题，比如慢性病或衰老，并设计一个项目来找出答案，这是宾夕法尼亚大学的独特氛围。我希望在将这些疗法带给患者方面发挥作用，并在未来十年产生真正的影响。我认为细胞治疗有可能成为医学的一个新支柱，而不仅仅是肿瘤学的一个支柱！

June：2006年，我有一个非常清楚的“aha时刻”，当时我认为CAR-T细胞疗法可能会奏效。我实验室的一位博士后（Carmine Carpenito博士）带着一项实验的结果走进了我的办公室。他观察了小鼠模型的脾脏，这是许多T细胞生活的器官，发现超过一半的细胞是我们六个月前注射的CAR-T细胞。这些细胞形成了长期记忆，治愈了白血病。当我看到这一点时，我对这些细胞可能在人类中真正发挥作用的前景感到兴奋。

尽管如此，我还是对CAR-T细胞是否能在狼疮等复杂的人类自身免疫性疾病中发挥作用表示怀疑。去年开始有报道称，一次输注CAR-T细胞就能使狼疮患者获得无药物缓解，这是其他药物从未做到的，我对此感到非常惊讶。

展望未来，在自身免疫性疾病、再生医学、衰老疾病，甚至痴呆症和传染病方面，将有大量的细胞治疗工作。我们已经看到一些针对自身免疫性疾病的研究在很短的时间内开始。我认为在接下来的几十年里，我们将继续看到针对更多癌症类型的CAR-T细胞治疗取得进展，并看到针对这些其他疾病领域的临床试验呈指数级增加。

重要的是要记住，这一进展并非偶然。我想感谢宾夕法尼亚医学院的科学家、护士和医生组成的团队，他们让这项研究得以进行。宾夕法尼亚大学在20世纪90年代制定了一项战略计划，将宾夕法尼亚大学打造成细胞和基因治疗的中心，而这项早期投资正是我们现在在费城拥有如此庞大的细胞和基因疗法基础设施和人才的原因。支持科学对于使未来的治疗成为可能至关重要。

【参考文献】

[1]https://www.pennmedicine.org/news/news-blog/2023/august/carl-june-on-the-boundless-potential-of-car-t-cell-therapy