国家和《自然》子刊共同关注：间充质干细胞的免疫调节能力及其临床应用

间充质干细胞具有独特的免疫调节作用，能够通过多种机制影响先天免疫和适应性免疫功能，使其在移植免疫方面具有广阔的应用前景。间充质干细胞在自身免疫性疾病领域的临床应用受到了广泛的关注。日前，CDE生物制品部起草了《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，并欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议。在学术界，nature子刊发布新综述阐述间充质干细胞治疗移植物抗宿主的研究及进展。本文为大家分享这一综述里的部分内容，帮助大家了解间充质干细胞在免疫系统的维护上所起到的作用。

异基因造血干细胞移植是治疗血液恶性肿瘤的最佳方式。然而，供体淋巴细胞可能会攻击受体的健康组织，导致一种称为慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生，且近年来发生率在不断上升[1]。

而在此前，就已经有多项研究报道显示间充质干细胞（MSC）可作为治疗GVHD疾病的方案选择之一[2]。最近，发表在nature子刊“cellular & molecular immunology”上的一篇名为“Current perspectives on mesenchymal stromal cell therapy for graft versus host disease”的新综述系统阐述了MSC 治疗GVHD 的相关研究进展、挑战及发展前景等问题[3]。

间充质干细胞做为成体干细胞中的一类，是一种具有多种潜力的基质细胞，可以分化成多种细胞类型。与其他干细胞不同，间充质干细胞已被证实可以移植到各种各样的人身上而不必担心排斥反应。

MSCs最初因其支持造血和三系分化的能力而得到认可[4]。迄今为止，MSCs已在几乎所有组织中分离出来，并为邻近的器官特异性细胞提供结构和营养支持。

MSCs作用广泛，可以分泌多种生长因子，促进组织修复与再生，可以参与造血，抗衰老等生理过程。

此外，MSC还具有强大的免疫调节作用，可以影响适应性免疫细胞和先天性免疫细胞，调控免疫平衡。正因为MSC这种“六边形战士”的特性，MSC成为了防治GVHD的重要“生物原料”之一。

（图片来自参考文献4）

GVHD是造血干细胞移植后患者需要面对的最大问题。如下图所示，GVHD的发生通常是由于炎症介质、T 细胞和先天免疫系统细胞介导的组织损伤所造成的[5]，主要原因可分为两点：（1）胸腺上皮细胞 (TEC) 被同种异体反应性 T 细胞损伤，导致天然 Tregs 的生成减少和自身反应性 T 细胞的释放；(2) 骨髓微环境损伤可能导致 B 细胞稳态紊乱；简而言之，就是自身原有的“免疫系统军队”面对“友军”时敌我不分，造成机体各种脏器组织的损伤。

（图片来自参考文献5）

论GVHD对人体造成的损害，举人体皮肤为例，可表现为下图几大表现：(A)颊粘膜上出现扁平苔藓样病变，呈现白色条纹和糜烂的花边条纹。(B) 指甲扁平苔藓病变，显示甲板变薄和翼状胬肉形成。(C) 皮肤扁平苔藓病变，背部有闪亮的紫色丘疹。(D) 具有苔藓样特征的水肿性红皮病演变成皮肤的弥漫性硬皮病改变。

（图片来自参考文献5）

越来越多的研究表明，B细胞、T细胞等免疫细胞在GVHD所造成的组织损伤中起到了重要的作用。在一项预防性研究中，研究人员发现，记忆CD27 B细胞的数量随着MSC治疗而增加，而发展为GVHD的患者体内缺乏记忆CD27 B淋巴细胞[6]；此外，MSC还可以通过降低自身反应性T细胞和/或诱导Treg产生，在降低aGvHD介导的胸腺损伤的严重程度方面发挥重要作用，间充质干细胞不仅调节T细胞稳态，而且还恢复Th1和Th2细胞之间的平衡。

（图片来自参考文献6）

根据Journal of Hematology & Oncology上发表的一项III期临床试验，如下图所示，间充质干细胞不仅对急性GvHD（aGvHD）有益，而且还降低了随后发生慢性GvHD（cGvHD）的风险，有效降低了疾病的复发率和死亡率[7]。

（图片来自参考文献7）

为了更精准，更有效地应用MSC治疗GVHD，有研究者选择个体化MSC治疗方法。该方法首先收集患有GvHD患者的血液，分离出来自该患者的外周血单核细胞（PBMC）和血浆，然后采用由不同供体骨髓产生的间充质干细胞（MSCs），并与PMBCs和/或血浆一起孵育。孵育后分析MSC和免疫细胞的分泌组以及单核细胞和T细胞的功能改变，最后根据免疫调节读数，选择、扩增并注入最合适于患者治疗的间充质干细胞。

（图片来自参考文献3）

世界各地的多项研究都证实了MSC是一种预防及治疗GVHD安全且有效的方式，但是如何做到高效精准地对GVHD进行诊治仍需要更多更大规模的临床试验进行探究，进一步优化MSC治疗策略。不过随着多中心临床试验的渐渐增加以及社会对于MSC疗法的重视，相信在不久的将来，MSC疗法治疗GVHD一定会在以后的临床疗法中占有一定的份额！

参考文献：

[1] Arai, Sally et al. “Increasing incidence of chronic graft-versus-host disease in allogeneic transplantation: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research.” Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation vol. 21,2 (2015): 266-74. doi:10.1016/j.bbmt.2014.10.021

链接：https://www.astctjournal.org/article/S1083-8791(14)00660-0/fulltext

[2] Thompson, Mary et al. “Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: An updated systematic review and meta-analysis.” EClinicalMedicine vol. 19 100249. 17 Jan. 2020, doi:10.1016/j.eclinm.2019.100249

链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2589-5370(19)30258-5

[3] Kadri, N., Amu, S., Iacobaeus, E. et al. Current perspectives on mesenchymal stromal cell therapy for graft versus host disease. Cell Mol Immunol 20, 613–625 (2023). https://doi.org/10.1038/s41423-023-01022-z

链接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-01022-z#citeas

[4] Ma, S., Xie, N., Li, W. et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death Differ 21, 216–225 (2014). https://doi.org/10.1038/cdd.2013.158

链接：https://www.nature.com/articles/cdd2013158

[5] Socié, Gérard, and Jerome Ritz. “Current issues in chronic graft-versus-host disease.” Blood vol. 124,3 (2014): 374-84. doi:10.1182/blood-2014-01-514752

链接:https://ashpublications.org/blood/article/124/3/374/33153/Current-issues-in-chronic-graft-versus-host

[6] Gao, Lei et al. “Phase II Multicenter, Randomized, Double-Blind Controlled Study of Efficacy and Safety of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells in the Prophylaxis of Chronic Graft-Versus-Host Disease After HLA-Haploidentical Stem-Cell Transplantation.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 34,24 (2016): 2843-50. doi:10.1200/JCO.2015.65.3642

链接：

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.65.3642?url_ver=Z39.882003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[7] Zhao, K., Lin, R., Fan, Z. et al. Mesenchymal stromal cells plus basiliximab, calcineurin inhibitor as treatment of steroid-resistant acute graft-versus-host disease: a multicenter, randomized, phase 3, open-label trial. J Hematol Oncol 15, 22 (2022).

链接：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01240-4