科学家发布：把NK免疫细胞带到诊所，我们有哪些事情可以做？

癌症是全球死亡的主要原因，每年约有1000万人死于癌症。尽管免疫治疗取得了巨大的进步，但大多数癌症患者对这些治疗存在原发性或继发性耐药性。日前，Journal of Experimental Medicine杂志发表了一篇题为《把NK细胞带到诊所》（Bringing natural killer cells to the clinic）的文章，重点介绍了增强NK细胞抗肿瘤功能的不同方法，提出了有希望的策略来提高癌症免疫治疗的临床效果。

自然杀伤(NK)细胞是一种天然淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞的5-15%，与B和T淋巴细胞相比，其半衰期较短，因此需要持续补充，NK细胞由骨髓中的CD34+造血祖细胞发展而来，它们的分化在外周淋巴组织中完成。NK细胞可破坏病毒感染的细胞和肿瘤细胞。使用 NK 细胞杀死肿瘤细胞有几个优点：

（1）    NK 细胞攻击不具有 HLA I 类分子的肿瘤细胞，这使得它们能够攻击那些被 T 细胞遗漏的肿瘤细胞。

（2）    NK 细胞不必对特定抗原敏感即可杀死靶肿瘤细胞。

（3）    NK 细胞不会导致移植物抗宿主病 (GvHD)。移植物抗宿主病这是一种严重的并发症，供体免疫细胞攻击受体的健康细胞。造血干细胞移植后给予 NK 细胞还可以帮助控制 GvHD 和控制癌症复发。

（4）    NK 细胞通过产生促炎细胞因子直接杀死肿瘤细胞。这些细胞还通过产生生长因子和趋化因子在适应性免疫反应中发挥重要作用。

近年来，研究人员对如何充分利用NK细胞来对抗肿瘤展开了大量的研究。Journal of Experimental Medicine杂志发表的新综述对这些策略进行阐述。这篇综述提到了策略包括CAR-NK细胞和CIML NK细胞，这两者在临床试验中显示出针对白血病的细胞毒作用，此外 NK 细胞输注和 NK 细胞接合剂的组合将来可能是治疗癌症的一种新策略。

嵌合抗原受体自然杀伤细胞 (CAR-NK) ，是目前利用NK细胞治疗癌症的一种新策略。这种方法使用称为嵌合抗原受体 (CAR) 的基因工程合成蛋白，帮助 NK 细胞靶向具有特定抗原的癌细胞。

 在一项 1/2 期试验中，研究人员发现 CAR-NK 细胞对淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者有效。CAR-NK细胞在B细胞淋巴瘤患者的治疗中也显示出有希望的结果。

细胞因子诱导的记忆样 (CIML) NK 细胞，是通过用细胞因子 IL-18、IL-12 和 IL-15 预激活 NK 细胞 16 小时来产生的。这种过继性免疫治疗方法显示出增强的效应功能。在临床研究中， 接受半匹配供体的细胞移植和 CIML NK 细胞的急性髓系白血病 (AML) 患者已显示出反应。

NKG2A是一种细胞表面分子，存在于 NK 细胞和 T 细胞。它与肿瘤细胞表达HLA 分子结合。Monalizumab 是一种专门针对 NKG2A 的免疫检查点抑制剂。研究发现， 在不可切除的非小细胞肺癌患者中，接受 Monalizumab 联合免疫治疗药物 durvalumab的患者，比仅接受 durvalumab 的患者有更长的无进展生存期 。

LAG3——淋巴细胞激活基因 3 是 NK 细胞、T 细胞和其他细胞类型表达的另一种抑制性受体。这种免疫检查点受体抑制 T 细胞的激活，从而破坏免疫反应。研究人员正在测试针对 LAG3 的双特异性药物、单克隆抗体和融合蛋白。

TIGIT——T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域是另一种在 T 细胞和 NK 细胞上表达的免疫检查点受体。它抑制树突状细胞的成熟并增加调节性 T 细胞的抑制能力。临床试验正在测试阻断这种免疫受体的双特异性抗体和单克隆抗体。

白细胞介素 (IL)-2 是一种由 T 细胞产生的 NK 细胞刺激性细胞因子。它通过促进外周免疫细胞增殖来调节免疫激活。IL-2曾用于治疗恶性肿瘤，但显示出相当大的毒性。研究人员通过与肿瘤靶向抗体结合并与聚乙二醇（PEG）缀合来修饰IL-2，以提高其半衰期并降低其毒性。IL-15 是 IL-2 更安全的替代品，可以激活 T 细胞和 NK 细胞。然而，其治疗癌症的功效有限。

NK 细胞接合剂代表了一类基于NK细胞的新型治疗分子，可以通过靶向多种细胞因子受体或 NK 细胞受体来增强 NK 细胞的活化。

这篇文章中列举到了GTB-3550、DF1001、AFM13、AFM24等多种结合剂。例如， DF1001 是一种针对 NKG2D、HER2 和 CD16 的自然杀伤细胞接合疗法，正在一项 1 期/2 期试验中进行测试，用于治疗 HER2 阳性实体瘤。

小结

目前，基于NK细胞的过继细胞疗法是研究的一大热点，尤其在肿瘤治疗领域。已经有许多临床研究正在或者已经评估了其安全性与疗效。同时，有一些存在问题也有待解决，如过继转移的NK细胞持久性差、难扩增和易耗尽。此外，通过创新策略来提高基于NK细胞的肿瘤免疫治疗效果的探索正在大量开展中，并获得初步的令人鼓舞的结果。随着研究的进展，NK细胞有望以更加有效的方式帮助人们抗击疾病。

参考文献

[1] Chiossone, L., & Vivier, E. (2022). Bringing natural killer cells to the clinic. The Journal of Experimental Medicine, 219(10).