科学家找到了抗衰老的关键！110岁长寿老人体内免疫细胞数量高于年轻人

免疫是一个与衰老密切相关的因素。近年来，越来越多的研究揭露了长寿老人体内免疫细胞的数量与功能，以此从免疫的角度来探讨人类健康长寿。

针对人类衰老的研究表明，人体免疫随着年龄的增长而改变 [1]。相关研究发现，男性的平均寿命通常比女性短，部分原因是B细胞较少，导致B细胞介导的体液免疫能力较弱[2]。

研究发现[3]，110岁以上的健康老人的CD4细胞毒性T淋巴细胞数量（约占T细胞总数的25.3%）明显高于年轻对照组（约占T细胞总数的2.8%），而超级百岁老人和年轻对照组的T细胞数量几乎相同。这些超级百岁老人的免疫特征很好地解释了健康长寿的增加是由于对某些疾病（如感染、肿瘤）的免疫监测增加。

图片来自文献[3]

众所周知，免疫细胞可以清除衰老细胞。利用免疫细胞来对抗衰老和慢性病，成为了热点。日前，发表于《cells》的综述文章 [4]提出：越来越多的证据表明，针对衰老细胞的免疫治疗可以对抗衰老和慢性疾病，从而延长健康寿命。

衰老细胞的免疫老化或免疫应答能力受损，导致各种衰老细胞的持续积累。衰老细胞在组织器官中的过度积累导致多种慢性疾病、组织功能障碍、与年龄相关的疾病和组织器官老化。使用免疫细胞介导清除衰老细胞的免疫疗法是新兴抗衰策略，有望用来对抗衰老和多种慢性疾病。

细胞衰老是一种细胞状态，在这种状态下，细胞周期通常不可逆地停止。细胞衰老主要有两种主要类型：应激引起的细胞早衰和由于重复的细胞周期而导致的复制性衰老。细胞衰老在许多生物过程中起着有益的关键作用，包括肿瘤抑制、胚胎组织重塑、伤口愈合、诱导胰腺β细胞衰老进而促进胰岛素分泌等[5]。然而，过度累积老化细胞会缩短健康寿命，促使器官衰竭，组织机能障碍及包括心血管疾病、癌症、神经退行性疾病和骨关节炎等慢性疾病。因此，维持细胞衰老稳态至关重要。

 衰老细胞的最显著特征是衰老相关分泌表型（the senescence-associated secretory phenotype (SASP)）。衰老细胞通常分泌几种促炎细胞因子、生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素样生长因子结合蛋白4和7（IGFBP4/7）、趋化因子和细胞外基质降解蛋白。衰老细胞的另一重要特征是凋亡抗性，通过氧化蛋白质与糖和脂质聚集产生脂褐素。

衰老细胞产生多种因子，破坏组织功能，重塑组织结构和改变邻近细胞的命运产生负面影响。

越来越多的来自人类样本和临床前动物模型的证据表明，衰老细胞的过度存在是导致衰老的一个原因，其特征是多个生理系统的功能下降。

在临床前研究和临床实践中有几个老化的标志：（1）体弱测量是临床上广泛而常用的年龄阶段评估方法，包括体重减轻、虚弱、步态速度慢、体力活动少和运动耐力下降；（2）紊乱的昼夜行为特征，如睡眠-觉醒周期紊乱；（3）炎症增加；（4）基于DNA甲基化谱的表观遗传钟；（5）肾小球滤过率，与年龄呈负相关；（6）其他与年龄正相关的生物分子，例如PDGF-BB和VEGF-D。

 不同的细胞衰老驱动相应的器官老化和发生许多慢性疾病，例如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。

衰老的心血管细胞易发生慢性心血管疾病，包括动脉粥样硬化、腹主动脉瘤（AAA）、胸主动脉瘤、心力衰竭。

衰老的内皮细胞积聚易导致心血管血栓，包括动脉（急性心肌梗塞、中风）和静脉（深静脉血栓、肺栓塞）血栓事件。

此外，衰老的内皮细胞可能调节免疫衰老，血管平滑肌细胞（VSMC）的衰老会导致动脉粥样硬化斑块的脆弱性增加，更易发生心肌梗塞和卒中。

中枢神经系统（CNS）的衰老会导致许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和其他类型的痴呆。

通常，衰老细胞可以通过凋亡和免疫系统清除。免疫系统在衰老细胞的早期或生理条件下，对衰老细胞的根除起着至关重要的作用。衰老细胞可以通过衰老物质诱导细胞凋亡，这些凋亡细胞必须最终被免疫系统清除。

图1：衰老细胞被免疫清除[4]：不同的衰老细胞产生不同配体（MICA/B, ULBP2, MHC I, MHC II and HLA-E），各类免疫细胞可以通过这些配体精确识别衰老细胞并靶向清除衰老细胞。

目前，越来越多的研究证据表明，衰老细胞是由不同的免疫细胞所清除，包括巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞。不同的衰老细胞产生不同的配体，这些配体吸引单个免疫细胞对其进行免疫监视（如图1)。

衰老免疫治疗是一个新兴的研究领域，在预防衰老和治疗慢性疾病方面，衰老免疫治疗策略也是一种很有前途，且能够替代抗衰老药物去除衰老细胞的新方法（如表2)。

目前研究发现能够清除衰老细胞，起到免疫治疗效果的免疫细胞包括巨噬细胞、NK细胞、CAR-T细胞、树突状细胞。

表2：免疫细胞清除衰老细胞[4]

巨噬细胞可以使用致敏剂诱导衰老细胞凋亡，进一步被巨噬细胞清除，也可以直接吞噬衰老细胞（如图1)。已有研究发现巨噬细胞分泌功能受损会增加动脉粥样硬化的形成和增高动脉粥样硬化斑块不稳定性。此外，衰老肿瘤细胞招募先天免疫细胞，如巨噬细胞，导致衰老肿瘤细胞的消灭和随后的肿瘤消退。巨噬细胞在慢性疾病和器官老化的进展和治疗中至关重要，然而，调节巨噬细胞吞噬能力和凋亡老细胞清除的机制尚不明确，需要进一步的研究明确。

NK细胞杀伤衰老细胞的能力受衰老细胞配体等多种因素控制。已有研究发现，NK细胞在人皮肤衰老成纤维细胞中通过抑制受体的相互作用，抑制针对衰老细胞的免疫细胞毒性，进而抑制人皮肤成纤维细胞衰老。

此外，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在免疫监视和健康长寿方面发挥着至关重要的作用。

树突状细胞（DC）是一种专职吞噬细胞，也可以识别和清除凋亡细胞。值得注意的是，衰老细胞可能产生特定的细胞表面抗原，然后树突状细胞处理并表达这些抗原，然后由T细胞识别并清除。然而，DC如何消除凋亡或衰老细胞以防止慢性疾病的发展机制目前尚未明确。

未来展望：
不同衰老细胞的过度和持续积累推动了衰老和慢性疾病的发展。利用免疫细胞消除不同的衰老细胞，是一个新兴且有前途的抗衰老和治疗不同的慢性疾病的策略。不过将这种新颖的策略运用到临床中，仍需要完善的研究调查，包括在临床前和临床研究中确定合适的衰老分子生物标志物或途径；鉴定衰老细胞的独特抗原或配体，用于免疫监测；研究性别差异在衰老和慢性疾病中的不同机制等。随着这些问题的不断解决，相信未来基于免疫细胞的抗衰老策略会取得更大的进展。

参考文献:

 [1]   Ahadi, S.; Zhou, W.; Schussler-Fiorenza Rose, S.M.; Sailani, M.R.; Contrepois, K.; Avina, M.; Ashland, M.; Brunet, A.; Snyder, M. Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling. Nat. Med. 2020, 26, 83–90.

 [2]   Zhao, R.; Chen, X.; Ma, W.; Zhang, J.; Guo, J.; Zhong, X.; Yao, J.; Sun, J.; Rubinfien, J.; Zhou, X.; et al. A gpr174-ccl21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. Nature 2020, 577, 416–420.

 [3]   Hashimoto, K.; Kouno, T.; Ikawa, T.; Hayatsu, N.; Miyajima, Y.; Yabukami, H.; Terooatea, T.; Sasaki, T.; Suzuki, T.; Valentine, M.; et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic cd4 t cells in supercentenarians. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 24242–24251.

 [4]   Song P, An J, Zou M H. Immune clearance of senescent cells to combat ageing and chronic diseases[J]. Cells, 2020, 9(3): 671.

 [5]   Burton, D.G.; Krizhanovsky, V. Physiological and pathological consequences of cellular senescence. Cell Mol. Life Sci. 2014, 71, 4373–4386.

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