近年来,NK免疫细胞在实体瘤领域逐渐取得进展。在我国,针对卵巢癌(OC)的“靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液”已经获得临床默示许可。这意味着我国免疫细胞治疗实体瘤的临床试验正在有序发展中。
那么,当前NK细胞治疗卵巢癌都有哪些临床前以及临床试验数据呢?未来又将面临哪些问题及挑战呢?今天,我们通过荷兰奈梅亨拉德堡德大学研究团队在Gynecologic Oncology杂志上发表的综述[1]来寻找答案。
1 NK细胞治疗卵巢癌的机制与优势 卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤,由于卵巢癌在转移至腹水或骨盆以外前常无症状,大多数患者在确诊卵巢癌时常常已经进展到癌症晚期,而癌症晚期女性的5年生存率仅为29%。当前治疗方法包括减瘤手术联合铂类和紫杉烷类药物化疗,但大多数患者在治疗3年内出现疾病复发。因此,需要不断探索新的治疗方案。 随着科技的不断发展,研究人员认为卵巢癌是一种免疫原性疾病,肿瘤中存在T和NK细胞浸润,因此,免疫疗法可能是一个潜在的治疗方案。 大量临床前研究表明,卵巢癌容易受到NK细胞攻击,且在卵巢癌中,NK细胞毒性较小,存在“耗尽”可能性,因此,NK细胞疗法可能有助于治疗卵巢癌。NK细胞在癌症免疫治疗中的优势之一是它们能够在没有事先致敏的情况下杀死肿瘤细胞。多种优势使得NK细胞疗法成为研究热门。 NK细胞通过以下几种机制发挥杀伤作用: (1) 释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒; (2) 通过NK细胞上的TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)和Fas配体诱导肿瘤细胞凋亡; (3)产生促炎细胞因子如干扰素γ(IFN-γ)等促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。 2 NK细胞治疗卵巢癌的临床前研究 近年来,多个NK细胞治疗卵巢癌的动物试验证明了这种疗法可以提高生存率。例如,在卵巢癌动物模型中使用不同的同种异体NK细胞产物进行的过继转移治疗时,均显示出有希望的结果。 研究人员构建卵巢癌小鼠模型,发现通过腹膜内(IP)输送诱导多能干细胞来源的NK细胞可抑制肿瘤生长。无独有偶,研究人员还发现造血干细胞和祖细胞(HSPC)来源的NK细胞输注后可以有效治疗卵巢癌,并延长卵巢癌小鼠的存活期。在患者来源卵巢癌肿瘤的小鼠模型中,异体离体扩增NK细胞疗法显示肿瘤生长减少,生存率提高,并预防全身转移。 此外,为了进一步增强这些NK细胞介导的抗卵巢癌反应,研究人员尝试将过继转移与NK细胞刺激细胞因子(包括IL-2和IL-15)结合使用。还有研究人员使用细胞因子诱导的记忆样(CIML)NK细胞,这些CIML NK细胞在体外和体内具有较强增殖能力,治疗持久性强,即使暴露于腹水也是如此。 3 6项临床试验,30例患者表明:NK细胞可让卵巢肿瘤缩小 在动物试验的基础上,多个研究团队开展了人体临床试验。这篇综述在Pubmed数据库中进行NK细胞疗法相关搜索,总共筛选了21项相关试验,经过排除后,最终纳入6项试验。 临床数据 在6项临床试验中,有31名卵巢癌患者接受了NK细胞过继转移,均采用同种异体NK细胞进行静脉输注,大多数患者在NK细胞治疗后病情稳定,肿瘤缩小,腹水减少等,且未见明显不良反应。在接受重复输注的患者中,描述了更完整的反应。表明了NK细胞疗法的有效性及安全性。 由于卵巢癌被限制在大多数患者的腹膜腔内,腹膜腔内NK细胞疗法可以绕过肝脏和脾脏对转移细胞的消耗,使细胞有机会直接在腹膜腔中遇到癌细胞。因此,腹膜腔内输注NK细胞可以提高NK细胞治疗有效性。 2018年,NK细胞峰会上初步公布了2名患者接受腹膜腔内NK细胞输注的结果,2位患者在接受治疗后均病情稳定,发现肿瘤减少,且无明显不良反应。目前还在继续开展相关临床研究。 到目前为止,已完成的试验和病例系列研究表明,同种异体NK细胞疗法总体耐受性良好,可能对临床结果有益,但需要进一步研究可持续的NK细胞扩增和体内临床效果。 由于卵巢癌被限制在大多数患者的腹膜腔内,腹膜腔内NK细胞疗法可以绕过肝脏和脾脏对转移细胞的消耗,使细胞有机会直接在腹膜腔中遇到癌细胞。因此,腹膜腔内输注NK细胞可以提高NK细胞治疗有效性。 2018年,NK细胞峰会上初步公布了2名患者接受腹膜腔内NK细胞输注的结果,2位患者在接受治疗后均病情稳定,发现肿瘤减少,且无明显不良反应。目前还在继续开展相关临床研究。 到目前为止,已完成的试验和病例系列研究表明,同种异体NK细胞疗法总体耐受性良好,可能对临床结果有益,但需要进一步研究可持续的NK细胞扩增和体内临床效果。 4 小结与展望 近年来,NK细胞治疗卵巢癌的研究现状及治疗早期结果的发表,为NK细胞在卵巢癌中的作用及其潜在的治疗影响提供了大量的证据。在不久的将来,预计会有更多关于NK细胞疗法治疗卵巢癌的临床证据。但未来仍然还有重大挑战需要解决,如NK细胞活性及扩增问题,如何与其他疗法联合使用等。随着临床研究的开展,NK细胞疗法可能会成为治疗卵巢癌的潜在方案之一。 参考文献: [1]Hoogstad-van Evert JS, Bekkers R, Ottevanger N, Jansen JH, Massuger L, Dolstra H. Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2020;157(3):810-816. 链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32268953/ 【免责声明】 本文旨在分享科普知识,进行学术交流,或传递行业前沿进展,不作为官方立场,不构成任何价值判断,不作为相关医疗指导或用药建议,无任何广告目的,非进行产品贩卖,仅供读者参考。 本账号原创文章可能包含购买的版权图片,转载请谨慎。 本账号转载的图文视频等内容若涉及版权等问题,请联系我们及时处理删除。
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