11年随访佐证：免疫细胞活性低的人，癌症风险会增加

早前，日本一项针对一般人群的11年随访研究发现，与中等或高免疫细胞活性的个体相比，低免疫细胞活性的个体患癌症的风险明显更高，表明自然免疫宿主防御机制在癌症发病过程中具有重要作用[1]。

这项研究测定了3625位日本居民的外周血单个核细胞天然细胞活性，这些居民大多年龄在40岁以上，并测量了他们的免疫和生化指标，以及开展生活方式调查问卷。经过11年的随访调查，这项研究观察了癌症发病率和各种原因导致的死亡，并分析了外周血淋巴细胞的活性与癌症发病率之间的关系。

近年来，越来越多的研究探讨了NK等免疫细胞对人体健康的重要性。日前，发表于BioMed Research International的一篇文章《NK Cells in Healthy Aging and Age-Associated Diseases》对健康老龄化和各种与年龄相关的疾病中的NK细胞功能和表现进行了综述[2]。其中提到，NK细胞在免疫系统中表现出最高的细胞毒性能力。它们数量或功能的改变可能对整体免疫力产生深远影响。

免疫衰老是指随着年龄增长机体免疫功能逐渐下降。例如造血干细胞由于端粒缩短和DNA损伤，难以更新血细胞群；巨噬细胞数量减少，失去杀菌能力；产生抗体的B细胞数量减少，免疫球蛋白多样性和亲和力降低；树突状细胞的抗原呈递功能随着年龄增长而下降；淋巴细胞的稳态性发生改变，机体感染病原体和癌症的风险增加；此外，T细胞活性常被用作生物标志物评估免疫衰老。

NK细胞是重要的免疫细胞，是人体的第一道防线，它们对入侵者作出快速而强烈的反应。这在老年人中更加重要，因为老年人更容易受感染、癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等的影响。NK细胞的免疫衰老越来越被认为是与年龄相关疾病的主要参与者。当同时存在这两个因素（衰老和疾病）时，人们可能面临更大的风险。

在衰老过程中，NK细胞的数量、功能和表型会受到调节和改变。研究表明，在老年人中，NK细胞亚群的数量增加并重新分布：高表达CD56且更不成熟的亚群减少；低表达CD56且高度分化的亚群增加。下面这张图描述了NK细胞在健康衰老中的表型和功能，记录了人体老化过程中NK细胞相关参数的增加和减少，例如，NK细胞增殖的减少。

图1  正常衰老中NK细胞的表型和功能[2]

到目前为止，有多种癌症被认为与衰老有关，这篇综述也讨论了那些在大多数老年人中频繁发生的癌症。根据美国国家癌症研究所(NIC)的数据，65岁以后的癌症病例数是这个岁数之前的10倍，40岁以后患癌症的概率上升[3]。老年人最常见的癌症是前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肺癌和直肠癌。

在胰腺癌中，肿瘤被纤维化组织包围，很少免疫细胞能够进入肿瘤核心。因此，肿瘤浸润细胞中极少有NK细胞。然而，研究表明凋亡的胰腺肿瘤细胞可以激活NK和T细胞，使用自体NK细胞进行局部治疗可能治愈癌症[4]。

在结肠癌中，结肠癌的转移与NK细胞的活性降低有关。NK细胞活性没有降低的患者未出现转移。因此，NK细胞活性可以作为结直肠癌进展的标志物，并有助于辨识高风险转移的患者[5]。

胃癌中，有反应NK细胞组患者的5年生存率（约为95%）比无反应NK细胞组（约为72%）高[6]。因此，NK细胞活性可能作为肿瘤体积、扩散程度和预后的良好指标。

这些研究结果表明，NK细胞在癌症中起着重要的免疫监视和抗肿瘤作用。然而，癌症细胞可以通过多种机制逃避NK细胞的攻击，从而促进肿瘤的发展和转移。因此，研究如何增强NK细胞的活性，克服NK逃逸机制，并利用NK细胞作为治疗癌症的策略之一正在积极进行中。

衰老，是每个人生命中必然经历的阶段，伴随而来的是各种慢性疾病的困扰。虽然我们无法阻止衰老的到来，但我们可以以较为健康的状态迎接它，减少衰老所带来的疾病。年轻的免疫细胞，特别是NK细胞，可能在治疗与年龄相关的疾病以及延缓生物衰老过程方面发挥重要作用。这一理论已经在多项动物实验和临床研究中得到了验证。随着研究的不断深入，相信NK细胞在治疗衰老相关疾病方面将取得更加显著的进展。

1.Imai, K., Matsuyama, S., Miyake, S., Suga, K. & Nakachi, K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. The Lancet 356, 1795–1799 (2000).

2.Camous, X., Pera, A., Solana, R. & Larbi, A. NK Cells in Healthy Aging and Age-Associated Diseases. BioMed Research International 2012, e195956 (2012).

3.     M. P. Curado, H. R. Shin, H. Storm, J. Ferlay, M. Heanue, and P. Boyle, “Cancer incidence in five continents,” IARC Scientific Publications, no. 160, pp. 1–837, 2008.

4. M. Schnurr, C. Scholz, S. Rothenfusser et al., “Apoptotic pancreatic tumor cells are superior to cell lysates in promoting cross-priming of cytotoxic T cells and activate NK and γδT cells,” Cancer Research 62, 2347–2352 (2002).

5. N. C. Nüssler, B. J. Strange, M. Petzold, A. K. Nussler, and O. G. M. Glanemann, “Reduced NK-cell activity in patients with metastatic colon cancer,” Experimental and Clinical Sciences 6, 1–9 (2007).

6. H. Takeuchi, Y. Maehara, E. Tokunaga, T. Koga, Y. Kakeji, and K. Sugimachi, “Prognostic significance of natural killer cell activity in patients with gastric carcinoma: a multivariate analysis,” American Journal of Gastroenterology 96, 574–578 (2001).

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