ChatGPT创始人押注细胞抗衰！盘点全球干细胞逆转衰老的临床试验有哪些？

根据外媒报道，ChatGPT创始人SamAltman投资了1.8亿美元投资长寿科技公司RetroBiosciences。而这家企业使命是从细胞重新编程、自噬和血浆疗法的研究开始，将人类的健康寿命延长10年。

事实上，早在8年前，当Altman看到一项关于“换血抗衰”的研究时，便开始对抗衰老的医学领域感兴趣。

相信在换血抗衰领域，大家都印象都非常深刻的是Science杂志上的2篇文章。2014年5月，哈佛大学干细胞研究所Amy Wagers研究小组，在Science杂志上连续发表2篇文章，阐述来自年轻小鼠的血液的GDF11蛋白，可以让老年小鼠的肌肉和大脑“返老还童”。

Altman大佬的强势入局细胞抗衰赛道，也充分证明了生物科技在抗衰老领域的巨大潜力。

延缓衰老，是人类经久不衰的话题。一直以来，人们致力于寻找各种各样的方式来实现抗衰老的目标。在细胞科技领域，利用干细胞来抗衰老是最经典的一种研究方式。

干细胞（SC）是未分化的细胞，由于其可以无限增殖或分化成祖细胞和终末期分化的细胞而在抗衰老领域逐步被应用[1]。

1958年，在南斯拉夫的Vinca核研究所[2]，研究人员成功地对五名接受过大剂量意外照射的工人进行了第一次成人干细胞治疗，在同源成人骨髓的输血和移植后，所有工人都存活下来。此次成功的治疗揭开了干细胞疗法的面纱。

随后，人们逐步发现干细胞可以用于各种疾病或症状的治疗或者延缓。当前，美国、欧盟、中国、日本和世界卫生组织等官方的数据库中均可查询到干细胞抗衰老相关的研究，这些研究探讨了干细胞减缓或逆转正常衰老过程的疗效。

间充质干细胞是当前干细胞抗衰老研究中最常用的一类干细胞。间充质干细胞疗法正针对两种主要的衰老状况：身体虚弱和面部皮肤衰老。

关于身体虚弱，静脉注射Lomecel-B（一种异基因骨髓干细胞制剂）的II期研究取得了积极结果。关于面部皮肤老化，脂肪来源干细胞的自体制备已经获得了积极的效果[3]。

经过查询发现，从2019年1月至今，全球多个数据库登记注册的干细胞疗法减缓衰老的临床研究分布如下[3]。

表1：最近用同种异体干细胞制剂治疗老年人身体虚弱的临床试验（2019年及以后）[3]

表2：最近用干细胞制剂进行面部皮肤老化和光老化的临床试验（2019年及以后）[3]

表3：干细胞预处理衰老的其他临床试验（2019年及以后）[3]

2019年1月1日以来，共有11项临床试验用于研究干细胞疗法改善身体虚弱（表1），其中包括6项同种异体人骨髓间充质干细胞（hBM-MSCs）试验，3项同种异体人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）试验，1项自体脂肪来源间充质干细胞（hAD-MSCs）试验和1项通过粒细胞集落刺激因子的血浆试验（GMFFP）。

干细胞疗法治疗老年人身体虚弱具有很强的理论基础（图1）。大量证据表明，干细胞耗竭与衰老脆弱的进展有关[4-5]。此外，人体研究表明，间充质干细胞具有肌肉骨骼再生的治疗潜力[6]。同时，同种异体间充质干细胞很少被排斥，使其适用于间充质干细胞治疗而不需要免疫抑制[7]。这些结果表明静脉输注同种异体间充质干细胞可能是改善老年人身体虚弱的有效疗法（图1）。

图1：用于衰老条件的临床开发中的间充质干细胞（MSC）[3]

下面为大家对目前数据库中已经有临床结果的案例进行罗列：

Lomecel-B（或“allo-hMSC”）是同种异体hBM-MSC的制剂，来源于健康年轻的成人供体（年龄18-45岁），并进行培养扩增[8]。在特定数量的扩增循环后，收获细胞，分成特定剂量，冷冻直至将来使用。与自体骨髓移植（用于单个患者）不同，来自单个供体的组织可获得许多剂量的Lomecel-B，可以用于多个患者。

NCT02065245：CRATUS（NCT02065245）由I期开放标签，剂量递增试验[9]和II期随机对照试验（RCT）与安慰剂[10]组成（表1）。

I期开放标签试验包括15名老年受试者（平均年龄：78.4岁），早期症状和体征虚弱，临床虚弱量表（CFS）虚弱评分在4-7分之间。将参与者分为三组（n=5/组），计划接受2千万、1亿或2亿hBM-MSC，通过外周静脉输注递送。试验期间未发生与治疗相关的严重不良事件，在6个月时没有T细胞活化的迹象（移植物排斥的标志物）。

II期RCT包括30名老年受试者（平均年龄=75.5岁），CFS的脆弱评分在4到7之间。将接受1亿个细胞（n=10）或2亿个细胞（n=10）的受试者与接受安慰剂（n=10）的受试者进行比较。研究结果表明，对照组的症状相较于安慰剂组得到了改善。

NCT03169231：NCT03169231是评估Lomecel-B与安慰剂的IIb期多中心RCT[11]（表1）。该研究共纳入150名CFS评分为5“轻度虚弱”或6“中度虚弱”的老年人[12]。

2021年9月，Longeveron公布了NCT03169231试验[13]的初步生物标志物结果。与安慰剂相比，Lomecel-B的施用伴随着血清可溶性TIE-2（sTIE-2）水平的统计学显着降低，呈剂量依赖性。TIE-2是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，在血管屏障维持中起关键作用，血流中sTIE-2水平升高可能表明内皮功能障碍[14]。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）刺激BM产生粒细胞和SC，并将它们释放到血流中[15]。GMFFP（GCSF的新鲜冷冻血浆）是从年轻健康供体收获的新鲜冷冻血浆制剂[16]（表1）。

NCT03458429：NCT03458429是GMFFP在老年人（55-95岁）和体弱者（临床虚弱量表和/或免疫风险异常评分为4-7分）中的单臂I/II期试验（表1）。参与者每月接受12次GMFFP输血（初始治疗期为12个月），随访总共24个月。主要结果是治疗相关不良事件的参与者人数。次要疗效结果包括脆弱指数（流动性，能量，力量，体力活动，营养状况，情绪，认知和社会支持），免疫风险概况和认知功能。

在临床研究中，干细胞疗法不仅被应用于缓解身体虚弱，还被应用于延缓面部皮肤的衰老。

皮肤老化是由于自然原因以及外在因素（特别是阳光照射：光老化）。长期自然衰老是由于弹性蛋白和弹性纤维降解，胶原蛋白生成减少和水合水平降低导致的皮肤萎缩的缓慢过程，导致皮肤弹性的丧失[17]。

目前，临床研究了几种干细胞疗法改善面部皮肤老化和光老化的症状（表2），以评估MSCs用于面部皮肤老化的临床试验的功效（图2）。

图2：用于治疗身体虚弱和面部皮肤老化的间充质干细胞制剂的临床开发目的和原理[3]

面部皮肤老化的：血管基质组份SVF是通过吸脂获得的自体hAD-MSC的制备物，由hAD-MSC、脂肪细胞祖细胞、成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞和各种免疫细胞（T细胞和M2巨噬细胞）组成。目前正在面部皮肤老化中研究富含SVF的自体脂肪移植的功效和耐受性。

NCT02923219：NCT02923219是一项RCT，比较SVF辅助自体脂肪移植（干预）与单独脂肪转移（对照）对面部容积恢复和皮肤质量改善（表2）的疗效，五十名女性（平均年龄：35.4岁）参加了这项研究。随访6个月后的临床结果显示，与对照组相比，干预组的皮肤质量明显有所改善。

面部光老化：ChiCTR2200061216研究了MSC衍生的外泌体是否可以促进光老化患者皮肤样本中的胶原蛋白和弹性蛋白合成，这项研究纳入了6到10名患者，年龄为55-75岁之间。比较了面部皮肤组织（部分暴露于光线下）与臀部或上臂皮肤组织（部分避光）（表2）的样本。这项研究是开放招聘，预计将于2024年12月完成。

干细胞延缓老龄化的临床研究已经开始多年，这一领域的研究已经获得了很大的成果。希望在不久的未来，可以研发出干细胞抗衰老的产品，造福更多的人。

干细胞科技带领人类，向着抗衰老，迈出坚定的一步。

【参考文献】

[1] Mayo Clinic Staff. Stem cells: What they are and what they do.

https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/bone-marrow-transplant/in-depth/stem-cells/art-20048117

[2] Transfusions and grafts of homologous bone marrow in humans after accidental high dosage irradiation.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13646287/

[3] Recent clinical trials with stem cells to slow or reverse normal aging processes

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fragi.2023.1148926/full#B74

[4] Satellite cells in human skeletal muscle; from birth to old age.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24122288/

[5] Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: From mechanisms to therapeutics.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897874/

[6] Concise review: The clinical application of mesenchymal stem cells for musculoskeletal regeneration: Current status and perspectives.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197783/

[7] A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19958962/

[8] The design and rationale of a phase 2b, randomized, double-blinded, and placebo-controlled trial to evaluate the safety and efficacy of lomecel-B in older adults with frailty.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35441200/

[9] Allogeneic human mesenchymal stem cell infusions for aging frailty.

https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/72/11/1505/3746183?login=false

[10] Allogeneic mesenchymal stem cells ameliorate aging frailty: A phase II randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial.

https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/72/11/1513/3977809?login=false

[11] The design and rationale of a phase 2b, randomized, double-blinded, and placebo-controlled trial to evaluate the safety and efficacy of lomecel-B in older adults with frailty.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35441200/

[12] A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16129869/

[13] Food and Drug Administration approves Longeveron’s Lomecel-B for Rare Pediatric Disease designation to treat life-threatening infant heart condition.

https://investors.longeveron.com/news/News/news-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Longeverons-Lomecel-B-for-Rare-Pediatric-Disease-Designation-to-Treat-Life-Threatening-Infant-Heart-Condition/default.aspx

[14] Identification of specific Tie2 cleavage sites and therapeutic modulation in experimental sepsis.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838837/

[15] G-CSF in stem cell mobilization: New insights, new questions.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30465039/

[16] Safety, efficacy of FFP from healthy donors to ameliorate frailty and enhance immune function in older individuals. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03458429.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03458429

[17] The way from bench to bedside.

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0963689717725755

[18] Adipose-derived stem cells for facial rejuvenation.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35055432/

[19] Stem cell secretome as a new booster for regenerative medicine. Biosci.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31527327/

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