科学研究实锤！老化衰弱的问题，可以用间充质干细胞来解决

近年来，通过干细胞的手段来提高衰老机体的活力一直是科学界备受关注的议题。随着科学研究的发展，这种概念也不断被证实。日前，frontiers in Nutrition杂志发表了间充质干细胞在老化衰弱症领域的应用[4]。作者提出：老化衰弱是可以治疗的，老化衰弱和慢性炎症之间的联系提供了一个潜在的治疗靶点，可以通过细胞治疗来解决。

老化衰弱治疗策略的最终目标是延长健康寿命并恢复或维持患者的认知和身体功能。基于间充质干细胞在治疗多种难治性疾病的研究基础，美国迈阿密大学米勒医学院跨学科干细胞研究所（Interdisciplinary Stem Cell Institute, University of Miami Miller School of Medicine）对老年人进行了一项随机、双盲、剂量探索研究，研究发现静脉注射同种异体间充质干细胞是安全的，并且可以显著改善身体机能指标[4]。

该项研究的研究人员进行了 I 期和 II 期临床试验 CRATUS (NCT02065245)，调查静脉输注同种异体间充质干细胞作为治疗轻度衰弱综合征患者的安全性和有效性，其中疗效结果评估包括身体表现、生活质量和全身炎症反应等方面。

I期试验是一项非随机、剂量递增研究，这项研究表明，同种异体间充质干细胞输注对衰老虚弱患者是安全且免疫耐受的。

II期试验是一项随机、双盲、剂量对照研究，研究发现与安慰剂相比，静脉输注同种异体骨髓间充质干细胞在身体表现和炎症生物标志物方面产生了显著的益处，且对衰老虚弱综合征的个体是安全且有重要治疗效果。

老年衰弱( 简称“衰弱” Frailty) 是一种现代老年综合征，是指老年人生理储备下降，导致机体易损性增加、抗应激能力下降的一种非特异性状态，这一状态增加了老年人跌倒、住院、残疾甚至死亡等不良临床事件的风险［1］。

随着全球老年人数量的快速增长，衰弱已成为老年人群主要的公共卫生问题。数据显示，在全球 ＞ 60 岁老年人人群中，基于 Fried 衰弱表型评估的衰弱患病率为4.9% ～65.2%，而中低收入国家老年人的衰弱患病率明显高于发达国家，我国社区老年人衰弱患病率为12.8%，其中住院老年人群衰弱患病率为22.6%，养老机构老年人的衰弱患病率为44.3%［2-3］。

衰弱的发生发展并不是由单一因素导致，而是由多种内外环境因素共同作用引起，包括慢性炎症反应、内源性干细胞衰老及耗竭、DNA损伤、激素失调、代谢下降、蛋白质合成与分解失衡、表观遗传因素以及环境等因素，这些因素相互作用，从而导致衰弱。这些特征相互关联并最终导致细胞衰老。

随着年龄增加，衰老细胞在多个组织中累积，并分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子和基质重塑蛋白酶，从而导致慢性炎症和与年龄相关的组织恶化。此外，衰老会降低干细胞的再生潜力并导致内源性干细胞衰竭。其中包括 MSCs（间充质干细胞）、HSCs（造血干细胞）、神经干细胞 (NSCs) 和卫星细胞在年龄增长过程中出现再增殖能力和分化潜能下降以及寿命缩短。

大脑、心血管系统、骨骼肌和内分泌系统与虚弱有着内在的联系。心血管疾病(CVD) 的患病率在 65 岁及以上的人群中显着增加，尤其是在 80 岁及以上的人群中[5]。老化的心脑血管系统有一些非常特殊的改变，包括由于胶原蛋白增加和弹性蛋白减少引起的主动脉僵硬、内皮功能障碍、左心室肥大，以及运动减少导致的射血分数增加。这些特征性异常会导致衰弱综合征的特定症状，并增加老年人 CVD 的发病率和死亡率。

图：衰弱随着年龄的进展过程

图片来源：[6]

间充质干细胞通过其多向分化能力、免疫调节和抗炎作用、损伤部位的归巢和迁移能力以及对内源性组织祖细胞的刺激作用，促进细胞修复和组织再生。间充质干细胞移植代表了一种有前途的治疗策略来解决衰弱综合征的病理生理问题。

使用间充质干细胞作为治疗策略的优势包括：

（1）分离和培养扩增技术的标准化以及同种异体移植的安全性。

（2）同时间充质干细胞可以迁移到受伤部位，在那里起到减少炎症和促进细胞修复的作用。

（3）间充质干细胞可改善急性心肌梗死以及缺血性和非缺血性心肌病患者的心血管结局，降低 炎症因子TNF-α 和 CRP 水平，并且无论年龄大小，对患者都是安全的。

图：间充质干细胞的多向分化能力

图片来源：[7]

①间充质干细胞对老化大脑的作用：

在衰弱过程中，大脑都会发生脑萎缩、神经元和突触连接的丧失，最终导致与年龄相关的神经元活动下降和与神经退行性变。移植的间充质干细胞已被证实可以促进改善神经状态，分泌各种神经营养因子，,迁移到损伤区域并分化成神经元样细胞[6]。此外，间充质干细胞具有抗炎特性，增加了它们的神经保护作用[8]。

②间充质干细胞对心脏的保护作用：

在衰老过程中，衰老与生物功能的逐渐丧失有关，导致心脏对心血管功能障碍的易感性增加。心脏衰老表现为心脏功能下降和进行性心脏结构重塑。

近年多项临床前研究发现，间充质干细胞可迁移至损伤区，分化为内皮细胞和心肌样细胞，促进新生血管形成和心脏功能，修复受损心肌部位，同时在对于发生心肌梗塞患者能够有效缩小心梗后心肌受损面积，调节心脏结构重塑[6]。

③间充质干细胞对内分泌系统的治疗：

衰老过程中荷尔蒙的变化和异常的荷尔蒙过量或不足可以促进虚弱和疾病发病。间充质干细胞能够发挥有益的旁分泌作用，能够分泌多种生长因子和细胞因子，促进间质细胞和许多周围细胞的再生[6]。

④间充质干细胞治疗少肌症：

肌肉减少症是一种与年龄相关的疾病，伴随着肌肉质量和力量的进行性丧失。骨骼质量和功能的下降对老年人的死亡率、残疾和跌倒等不良后果构成重大风险。

间充质干细胞可以通过增加骨骼肌重量和肌纤维横截面积来治疗肌肉减少症[6]。此外，间充质干细胞还抑制肌肉细胞凋亡，抑制慢性炎性细胞因子的表达，增加骨骼肌强度，并改善功能功能[9]。

小结：
随着医疗的发展、生活水平的提升，人类的预期寿命越来越长，全球老年人口快速增加，与年龄相关的疾病正在成为日益严重的公共卫生问题。衰老和衰老相关的病理生理变化是不可避免的，目前除了体育锻炼、加强营养外还没有有效的治疗方法。间充质干细胞移植在减轻与衰老相关的病理生理变化方面具有良好的应用前景。研究显示，间充质干细胞在老化衰弱领域具有巨大潜力。不过未来还需更多的基础研究和临床试验结果，来揭示这其中的作用机制、功效和安全性。随着临床的发展，相信间充质干细胞会更老化衰弱领域带来更大的突破。

参考文献：

[1]    CLEGG A，YOUNG J，ILIFFE S，et al. Frailty in elderly people［J］. Lancet，2013，381( 9868) : 752-762.

[2]    MAJID Z，WELCH C，DAVIES J，et al． Global frailty: the role of ethnicity，migration and socioeconomic factors［J］． Maturitas，2020，139: 33-41．

[3]    田鹏，杨宁，郝秋奎，等． 中国老年衰弱患病率的系统评价［J］．中国循证医学杂志，2019，19( 6) : 656-664．

[4]    Schulman I H, Balkan W, Hare J M. Mesenchymal stem cell therapy for aging frailty[J]. Frontiers in Nutrition, 2018, 5: 108.

[5]    Paneni F, Diaz Canestro C, Libby P, Luscher TF, Camici GG. The aging cardiovascular system: understanding it at the cellular and clinical levels. J Am Coll Cardiol. (2017) 69:1952–67. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.064.

[6]    Zhu Y, Ge J, Huang C, et al. Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics[J]. Theranostics, 2021, 11(12): 5675.

[7]    Han, Yu & Li, Xuezhou & Zhang, Yanbo & Han, Yuping & Chang, Fei & Ding, Jianxun. (2019). Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine. Cells. 8. 886. 10.3390/cells8080886.

[8]    Tanna T, Sachan V. Mesenchymal stem cells: potential in treatment of neurodegenerative diseases[J]. Current stem cell research & therapy, 2014, 9(6): 513-521.

[9]    Kong L, Zheng L Z, Qin L, et al. Role of mesenchymal stem cells in osteoarthritis treatment[J]. Journal of orthopaedic translation, 2017, 9: 89-103.

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