【科普】回输到体内的免疫细胞，征服人类三大天敌：衰老、肿瘤、病毒

来源：博雅

日期： 2023.06.12

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人体由数以万亿计的细胞组成。生命起源于细胞，止于细胞。

每个人的体内都拥有着两支庞大的“细胞军团”，一个是“干细胞军团”，一个则是“免疫细胞军团”，共同守卫人体健康。

干细胞是人体的建设者。它们是构筑人类形态的原始细胞，通过分化源源不断地提供新生细胞，根据需要发育成人体内各种类型的组织和器官。当框架搭建好之后，后期的添砖加瓦等维修工作也是靠干细胞来支持。

“干细胞军团”，尤其是间充质干细胞，越来越多的研究表明可以调节免疫系统，对免疫力的平衡调节发挥重要作用，被广泛应用至疾病的治疗研究中。

近期，《博雅生命》相继推送了“干细胞军团”相关的科普文。（点击阅读更多）

（1）【科普】回输到体内的干细胞最后去了哪儿？为什么它可以“哪缺补哪”？

（2）【科普】回输的干细胞在人体内“安家”后，会发生什么？它修复能力有多强？

免疫细胞是人体中的警察。种类不一的免疫细胞们共同组成了人体中的安保系统——免疫系统，它们四处巡逻，各司其职，共同组成了一支实力强大的警察队伍，当人体中出现危害身体的生物时，它们会尽其所长，通力合作杀死“坏人”，击退外敌。

近年来，免疫细胞疗法因具有特异性强、活性高和疗效持久等特点而成为了肿瘤、衰老及病毒感染等难愈疾病治疗的焦点。

那么，针对这些难愈疾病，免疫细胞是如何作用于人体的呢？

首先，免疫细胞治疗需要采集人体自身免疫细胞，然后经过体外培养或者经过修饰后培养，使其数量成千倍的增长，并激发活力、增强能力、增加功能，最后再回输到体内，杀灭身体中的异常细胞。激活和增强机体的免疫能力，从而达到有效控制疾病的目的。

通过回输健康活性的免疫细胞，激活人体自身的“自愈功能”，不仅可以调控病变的细胞，还可以增加正常细胞的数量，这样一来就可以保持免疫的平衡，还能提高机体的免疫功能[1]。关于回输免疫细胞与身体机能及免疫力的改善，我们也曾做过一期科普。（点击阅读）

【科普】回输到体内的免疫细胞都干啥了？对人体机能和免疫力都有什么影响呢？

在这篇文章中，我们来科普免疫细胞在临床实际案例中，是如何帮助人类抗衰老、抗肿瘤以及抗病毒的。

回输的免疫细胞，具有抗肿瘤的能力

恶性肿瘤一直以来都是人类不断攻克的难关，但目前，一直未找到能够终结恶性肿瘤的根治性手段。虽然手术、化疗、放疗是目前恶性肿瘤最主要的治疗手段，但仍需要寻求更加有效的治疗方法。免疫细胞治疗的问世，让人类“攻克”恶性肿瘤又向前迈进了一步。近年来，越来越多的癌症病人通过免疫细胞回输的治疗方式，获得了缓解。

2015年，47岁患有结肠癌的席琳·瑞安，经过研究所的多项检查评估后，接受肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗[2]。研究员切除了席琳·瑞安的肿瘤，并在肿瘤中发现了大量的杀伤性T细胞，瑞安的肿瘤组织成了一座医疗金矿，她的TIL像导弹一样锁定癌细胞，并对其进行攻击。研究员在实验室中对这些细胞进行扩增，随后，医生将超过1000亿个TIL通过静脉输液注入她的血液中，输液的过程大概花了大约 20 分钟。

接受治疗的席琳·瑞安

在接受免疫细胞治疗之前，瑞安的肺部有七个肿瘤。在接下来的九个月里，有六个开始缩小然后消失了，最后一个肿瘤医生通过手术将其切除。如今，瑞安没有患癌症的迹象。

同样的，在《Anticancer Res.》杂志上发表过一项针对实体瘤手术后接受辅助性CAR-T疗法的研究[3]，该研究一共纳入141名患者，研究给予活化的T淋巴细胞和/或树突状细胞疫苗结合的全身辅助治疗对实体肿瘤(肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌)根治术后患者存活率的影响。

此研究探讨患者总体生存率(OS)和无病生存期（DFS）与年龄、绩效状态（PS）评分、临床分期、组织学、治疗策略(手术、化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗和放射治疗)、免疫细胞治疗类型等因素的相关性，其中OS定义为从最初的免疫细胞治疗到死亡的时间长度，DFS定义为因任何原因复发的时间长度。

经过为期10年的随访，最终表明辅助免疫细胞治疗联合其他全身治疗可能会为实体瘤患者提供生存获益。

Kaplan-Meier分析实体肿瘤全分析集的总存活率(A)和无病存活率(B)[3]

回输的免疫细胞，具有抗衰老的能力

衰老是一种不可逆转的自然过程，人总是要老的。随着年龄的增长，机体诸多方面出现功能性下降，作为一个多因素过程，衰老涉及氧化应激、炎症、自噬、线粒体损伤、端粒酶损伤。免疫系统也逐渐被岁月侵蚀，机体面对病原体和癌细胞的反应能力也逐渐减弱。

研究发现，NK细胞不仅可以杀伤衰老细胞，甚至可以改善我们的皮肤皱纹。韩国仁川市西区玛丽医院的一篇报告显示NK细胞回输到人体内之后，可以通过降低人体内MMP蛋白酶的表达、增强KLK酶的表达来改善皮肤皱纹和防止衰老[4]。

国际知名期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》中也介绍了NK细胞具有很强的消除致瘤细胞和衰老细胞的能力[5]。

在这项研究中，研究人员使用了来自5名患者的自体NK细胞来证明NK可以减少人类衰老细胞。其中3名患者被注入了大量由自己的NK增殖而来的自体NK细胞注射液，他们注射后并没有发现不良影响，所有血液测试结果都在正常的生理范围内。

同时研究人员进行了数据对比，比较了在进行NK细胞输注前、输液后第14天和第90天的p16和β半乳糖苷酶含量。它们是衰老的标志物，可以间接反映体内衰老细胞水平，个体年龄越大，在输注NK细胞之前，p16和β-半乳糖苷酶的水平就越高。结果表明，在输注NK细胞后，这三位患者的p16和β-半乳糖苷酶水平都下降。

研究人员因此得出结论，NK细胞可能会减少细胞中的衰老标记物表达，诱导衰老细胞的死亡，从而降低衰老细胞对于人体的损害。

回输的免疫细胞，具有抗病毒的能力

今年，《科学》子刊上的文章表示NK细胞是抗病毒治疗的天然武器，可以用来对抗新冠、流感以及HIV病毒等。

NK细胞会在几小时内对病毒感染做出反应，引起受感染的细胞在没有被激活的情况下就发生死亡，同时NK细胞还会接触多个目标，分泌抗病毒细胞因子，并与适应性免疫系统相互作用。它的这些功能可以使机体内被病毒感染的异常细胞死亡，从而达到治疗的目的。

近年来，除了NK免疫细胞，其他免疫细胞，诸如T免疫细胞也被广泛应用到病毒感染的治疗研究中。

艾滋病是一种获得性免疫缺陷综合征，由人免疫缺陷病毒引起，发病缓慢，潜伏期可长达15年，死亡率极高。至今，艾滋病仍然是世界性医疗难题，一旦感染病毒无法治愈，只能通过抗病毒治疗控制病情的发生及发展。

由于CD8+ T细胞对HIV-1的细胞毒性在控制HIV-1感染中起着关键作用，也因此为将CAR-T细胞疗法用于HIV-1的治疗提供了有效途径。抗HIV-1 CAR-T细胞的治疗靶点为HIV感染细胞表面表达的HIV包膜糖蛋白的gp120区域。研究人员设计了CD4+ CAR-T细胞，经过体外试验，研究人员发现，CD4+ CAR-T细胞能够有效抑制HIV病毒的复制，同时破坏了HIV病毒感染的T细胞。此外，研究人员发现，接受CAR-T细胞疗法治疗的患者，其病毒反弹率较低，肠道HIV DNA显著减少，这表明CD4+ CAR-T细胞确实可以影响组织病毒库[6]。

CAR-T细胞疗法在艾滋病治疗中的应用（图源：Biomedicines）[6]

除了艾滋病，CAR-T细胞疗法也被应用于COVID-19的治疗中。研究人员试图开发CAR-NK细胞以靶向具有CR3022 scFv结构域的SARS-CoV-2刺突蛋白，通过体外试验，他们发现CR3022 CAR-NK细胞能够消除SARS-CoV-2感染的细胞。除此之外，评估双特异性NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞疗法的临床试验也正在进行中[6]。