【科普】回输的干细胞在人体内“安家”后，会发生什么？它修复能力有多强？

来源：博雅

日期： 2023.06.05

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上一期，我们科普了干细胞回输到人体之后都到了哪儿，为什么它可以哪儿缺补哪儿？

【科普】回输到体内的干细胞最后去了哪儿？为什么它可以“哪缺补哪”？

这主要是由于干细胞具有归巢性。当机体遭受损伤时，干细胞会自发去向损伤部位，这就好比干细胞身上装上了一个GPS，能无时无刻的指引它到达目的地——机体损伤后需要修复的部位。也就是说，干细胞会在需要它的组织部位“安家”。

那么，干细胞通过归巢性在人体在特定位置“安家”之后，接下来会发生什么事情呢？

有人说，干细胞就像孙悟空，扒一根毫毛，不仅可以七十二变，还可以复制无数个自己。也有人说，干细胞就像一个拥有强大魔法的精灵——自我复制和变身。

干细胞可以分化成各种组织细胞，可以弥补衰老、死亡、损伤的组织细胞，使得病变的组织与细胞恢复健康，同时干细胞还并参与新生血管修复，改善损伤组织微循环。就是干细胞最基本的魔法。

另外，干细胞进入目标组织后，还可以分泌许多对人体组织修复有帮助的物质，比如蛋白质、酶与多种因子。

通过这些“魔法”，干细胞被称之为人体的“修理箱”。（科普漫画| 被喻为“万能修理箱”的干细胞，是如何帮助人体修复的？）

在干细胞的帮助下，身体可以轻松地修复损伤的机体。这就是“安家”之后，干细胞在人体内要做的一件非常重要的事情。

间充质干细胞是目前临床上应用最广泛的一类干细胞。具有自我更新和分化成各种细胞类型的能力，在免疫调节和再生治疗中发挥关键作用。间充质干细胞具有很高价值的应用潜力。

今天我们通过真实的临床案例一起来看看，当回输的间充质干细胞在人体内“安家”之后，人体发生的变化。

图1:MSCs在疾病治疗中的临床应用。[1]

RA，类风湿性关节炎；T1DM，1型糖尿病；MS，多发性硬化症；SLE，系统性红斑狼疮；IBD，炎症性肠病；SS，干燥综合征

回输的间充质干细胞，修复了受损的关节

类风湿关节炎（RA），又称是“不死的癌症”，是全世界最常见的全身性自身免疫疾病，其特征在于关节炎症、滑膜增生以及进行性关节损伤、软骨和骨破坏，并且随着时间的推移逐渐恶化，最终有可能导致关节畸形和强直。这几年的临床研究表明，已经有越来越多的患者在回输干细胞之后，受损的关节得到修复，并且症状得到缓解。

研究表明，间充质干细胞可减少促炎细胞因子如TNF-α和干扰素-γ（IFN-γ）的产生，同时增加抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）和IL-4的分泌 [2]，这些特征表明MSCs可能是治疗RA的新兴治疗选择。研究结果还表明，MSCs可通过抑制Th17细胞，减少炎性细胞因子，上调Treg细胞等不同机制改善RA（见图2）[3]。

图2: MSCs通过调节T细胞改善RA。MSC可以通过归巢至关节腔并释放提高环境抗炎活性的各种细胞因子来调节T细胞的平衡。T细胞也受到来自MSC的线粒体转移的调节。此外，共刺激分子ICOS（诱导型共刺激）和TL1A（TNF样配体1A）抑制Th17细胞分化[3]。

2019年的研究 [4]报告了使用自体间充质干细胞治疗难治性RA患者，所有9名参与者接受静脉注射1 × 10^6个自体MSC/kg的治疗后，RA的症状均有所改善。

同年，陕西省西安市解放军空军986医院细胞治疗中心[5]进行了一项临床I/II期试验，对64名难治性RA患者进行治疗。这些患者接受40ml的脐带间充质干细胞输注治疗，结果显示血清学标志物和症状有所改善，并且没有严重的不良事件。

综上所述，这些数据表明，MSC细胞疗法是RA临床治疗的一种希望，可显着改善患者的临床症状，并有效的预防疾病进展。

回输的干细胞，重建内源性胰岛素的分泌功能

1型糖尿病（T1DM）是一组自身免疫性疾病，其中自身反应性免疫细胞导致完全胰岛素缺乏[6]。I型糖尿病是一种慢性疾病，人体自身的免疫细胞会攻击并破坏胰腺的β细胞，一旦β细胞被破坏，胰腺将不再产生胰岛素。

干细胞可以对失衡的免疫系统进行调节，还能分化为胰岛样分泌细胞，重新建立内源性胰岛素的分泌功能，使血糖恢复正常。

间充质干细胞具低免疫原性、免疫调节作用、抗炎作用和抗凋亡作用等特性，能通过提供由旁分泌因子分泌或细胞外基质沉积驱动的支持性微环境，促进胰岛β细胞的再生，保护内源性胰岛β细胞免于凋亡，并改善外周组织的胰岛素抵抗。

2021年，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科[7]进行了一项非随机、开放标签、平行对照的临床报告，对53例T1DM患者输注10^6/kg同种异体UC-MSCs，3个月后再输注一次。经过1年的随访期，患者的T1DM完全缓解率为40.7%，并且没有观察到移植相关的严重不良反应。

2016年的文献 [8]对42例T1DM患者随机进行UC MSCs移植治疗。在治疗后的1年内，患者空腹血糖降低，对每日胰岛素的需求降低。基于这些结果，可以看出UC-MSC疗法是安全的，并且可以改善T1DM患者的症状。

回输的干细胞，修复受损的神经系统

多发性硬化症（MS）是一种复杂的神经系统疾病，是最常见的中枢神经脱髓鞘疾病，患者通常会丧失运动、视觉、感觉以及协调的能力。这种疾病主要是由于自身反应性T细胞导致CNS的脱髓鞘和进行性神经变性。目前的临床研究表明，尽管药物治疗有助于减少这些患者的MS发展或减少残疾，但它们会导致严重的副作用并且并不会逆转MS的表现[9]。

以色列科研人员开发的一种新型干细胞疗法（NG-01）展现出了希望，这则疗法旨在使多发性硬化症患者的大脑“自我修复”，在试验中，几名患者接受治疗后经历了显著的生物学变化并减少了残疾的发生。这是由NeuroGenesis生物制药公司和以色列哈达萨医疗中心共同开展，首先从患者身上采集骨髓，然后从骨髓中分离特定的干细胞并增强其活性，这样它们就可以促进多发性硬化症患者受损神经元的修复，这些经体外处理后的干细胞然后被注射回患者的中枢神经系统，聚集在受损区域，并再生和修复大脑的损害。

此外，也有许多研究报道了MS患者接受干细胞回输后获得疗效的结论。

2020年，一项双盲、随机对照试验报道了鞘内注射（IT）和静脉注射（IV）自体骨髓间充质干细胞（1 × 10^6/kg）治疗48例进行性MS患者[10]。该研究将参与者根据注射方法（IT或IV）分为三组，并接受单次输注BM-MSC或假注射，研究结果表明接受输注BM-MSC治疗后，患者的病情显示出积极的结果，并且没有观察到严重的不良反应。

同年，美国纽约州纽约市蒂施多发性硬化症研究中心 [11]进行的I期开放标签临床试验中，对20例进行性MS患者每12周鞘内注射自体BM-MSC神经祖细胞（NPs）治疗，共3剂（1 × 每剂量10^7个细胞），临床结果表明鞘内MSC-NPs干预安全且耐受性良好。此外，肌肉力量和膀胱功能分别得到改善，并且没有观察到与鞘内MSC-NP治疗相关的严重不良反应或住院治疗。

回输的干细胞，调节紊乱的自身免疫功能

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，会导致抗体-抗原免疫复合物沉积在各种器官中[12]。可以说，系统性红斑狼疮是患者体内免疫功能紊乱，大量自身抗体和免疫复合物产生，造成多系统和多器官的损害。

研究发现间充质干细胞具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制，达到“一石多鸟”。

2014年，南京大学医学院附属鼓楼医院[13] 对40名活动性和难治性SLE患者进行了一项临床试验。经过UC-MSC输注治疗后，患者的观察结果显示SLEDAI和BILAG评分以及蛋白尿、血清肌酐和尿素氮显着下降。同时，血清白蛋白和补体浓度增加，并且没有显示与给药相关的不良事件，所有参与者都能很好地接受耐受干预治疗。

此外，南京大学医学院附属鼓楼医院[14]在2016年还进行了一项研究，以评估同种异体UC-MSC治疗难治性SLE患者的安全性，对9例SLE患者在第0天和第7天静脉注射UC-MSC。经过6年的随访，这些患者中没有像头痛、恶心或呕吐等副作用。

回输的干细胞，修复出了炎症的肠道

炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性胃肠道和自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），IBD主要是由遗传易感宿主对致病微生物的不适当和持续的免疫反应引起的[23]。

一些研究表明，MSCs治疗IBD的治疗潜力可以恢复上皮屏障的完整性[15]。2016年，在西班牙巴塞罗那临床医院消化内科[16]的3期临床研究中，212例患者中120例患者接受AD-MSC输注治疗。研究结果显示，治疗组在治疗后第24周症状得到缓解，该结果表明MSC治疗CD的有效性和安全性。

在国内，2018年，陕西省人民医院[17]针对IBD患者进行了一项随机对照临床试验，对82名患者静脉注射UC-MSCs进行治疗。根据临床研究结果，MSC注射显着改善了CD症状，CD活性指数（CDAI），Harvey–Bradshaw指数（HBI）和皮质类固醇水平也得到改善，并且没有进一步MSCT相关的不良事件。

回输的干细胞，修复受损的肝脏

几十年来，针对肝脏疾病已经进行了广泛的研究，旨在为肝硬化和肝衰竭患者提供肝移植的替代方案。日前，Seminars in liver disease杂志上发表的综述表明[18]，间充质干细胞可以减少肝脏炎症，改善肝功能，并降低感染发生率，有助于改善失代偿性肝硬化、慢性加急性肝衰竭等严重疾病。

肝硬化是一种常见的慢性肝脏疾病，肝细胞广泛纤维化、变性、坏死，形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管结构被破坏，肝脏结构以及功能都受到了破坏，随着疾病进一步发展，会出现肝性脑病、肝衰竭和多种并发症。当前并无根治肝硬化的办法，治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。

2019年一项meta分析研究[19]从1839篇有关干细胞移植治疗肝硬化的研究中筛选出了8篇高质量文献，共涉及467名肝硬化患者。经过分析发现，与传统治疗组相比，经自体干细胞移植治疗的肝硬化患者白蛋白水平升高，总胆红素水平、丙氨酸氨基转移酶和凝血酶原时间均降低。患者的水肿、乏力、厌食、腹胀等临床症状得到缓解。干细胞治疗后终末期肝病模型和 Child-Pugh 评分降低，肯定了干细胞治疗肝硬化的效果。在随访期间未发现相关的并发症。

小结
近年来，间充质干细胞由于其安全易获得，高增殖能力和多能分化能力以及抗炎和免疫调节特性等有益特性，在修复人体、优化健康和各种疾病的临床试验和治疗中具有显著意义。除此之外，它们的低致瘤作用以及低免疫原性使得这些细胞成为临床治疗多种病症和再生疗法的新兴选择，也在人类对抗衰老的研究中展现出显著的积极意义。相信随着研究的逐步加深，间充质干细胞疗法将会被应用到更多的领域，造福患者，以及更多重视健康的人群。

【参考文献】

[1] Shining the light on clinical application of mesenchymal stem cell therapy in autoimmune diseases

https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-022-02782-7

[2] Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15494428/

[3] Regulatory effect of mesenchymal stem cells on T cell phenotypes in autoimmune diseases.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33859701/

[4] Amelioration of clinical symptoms of patients with refractory rheumatoid arthritis following treatment with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells: a successful clinical trial in Iran.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30551438/

[5] Efficacy and Safety of umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for rheumatoid arthritis patients: a prospective phase I/II study.

https://www.dovepress.com/efficacy-and-safety-of-umbilical-cord-mesenchymal-stem-cell-therapy-fo-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT

[6] One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112266/

[7] Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: a pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26628416/

[8] Neural stem cells derived from primitive mesenchymal stem cells reversed disease symptoms and promoted neurogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34503569/

[9] Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253391/

[10] Phase I trial of intrathecal mesenchymal stem cell-derived neural progenitors in progressive multiple sclerosis.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29449193/

[11] Efficacy of mesenchymal stem cells in animal models of lupus nephritis: a meta-analysis. Stem Cell Res Ther.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019582/

[12] Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in active and refractory systemic lupus erythematosus: a multicenter clinical study.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661633/

[13] Long-term safety of umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation for systemic lupus erythematosus: a 6-year follow-up study.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27270729/

[14] A novel therapeutic approach for inflammatory bowel disease by exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells to repair intestinal barrier via TSG-6.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051868/

[15] Enhancing epithelial engraftment of rat mesenchymal stem cells restores epithelial barrier integrity.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19291714/

[16] Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/

[17] Umbilical cord mesenchymal stem cell treatment for Crohn’s disease: a randomized controlled clinical trial.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28873511/

[18] Nevens F, van der Merwe S. Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver Diseases. Semin Liver Dis. 2022;42(3):283-292. doi:10.1055/s-0042-1755328

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36049782/

[19] Bin Chen,Long Pang.Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis [J].Euro Jour of gastro&hepatology,2019(31):1283-1291.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31206409/

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