【科普】回输到体内的干细胞最后去了哪儿？ 为什么它可以“哪缺补哪”？

用简单的话来说归巢性。

所谓归巢性，是指当我们的机体遭受损伤时，间充质干细胞会自发去向损伤部位的特质。

间充质干细胞的“归巢”特质，仿若赋予它一个GPS导航，指引着它寻找最终的归处——需要它奉献、修复的工作岗位，人的体内遭受创伤的组织与器官。

简单的说，人体组织出现损伤或者炎症，就会改变体内的微环境，这种改变成为了是间充质干细胞归巢的始动因素。我们知道，当人体某个组织发生损伤时，就会局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。这些信号分子驱动着间充质干细胞“回家”。不同的微环境分泌不同的信号分子，从而吸引间充质干细胞定向到达该组织。

所以，干细胞归巢，最终归巢至骨髓，归巢至各个脏器，归巢至炎症及创伤部位，甚至归巢至肿瘤部位。

2010年，Saito等人首次证明了间充质干细胞的归巢能力[1]。之后大量的不同研究发现，当组织损伤后，移植入人体的外源性间充质干细胞优先向炎症区域和损伤组织归巢，缺血损伤的组织更能吸引间充质干细胞的归巢，并且归巢至损伤处能发挥治疗作用[2]。

当机体遭受损伤时，干细胞会自发去向损伤部位，这就好比干细胞身上装上了一个GPS，能无时无刻的指引它到达目的地——机体损伤后需要修复的部位。干细胞的归巢性是其安全用于临床的关键。

首先，干细胞注射进入体内后，在血管内与血管内皮细胞发生相互作用，由细胞表面的选择素及其配体发生特异性结合所介导，但二者结合较为松弛，使得干细胞能够锚定并沿着内皮滚动。而后，干细胞通过其表面表达的黏附分子与血管内皮细胞呈递的黏附配体结合，二者结合较为牢固，就好比干细胞走在滚动的流水线上一样，不停的向前移动。

而后，机体会激活许多的细胞因子与趋化因子，如血小板衍生生长因子α、胰岛素生长因子-1、CXCL12和其他趋化因子。干细胞可变地表达多种其他趋化因子受体，这种表达谱在决定干细胞将迁移到哪些组织中可能是重要的。例如，在股骨缺损模型中，转化生长因子-β(TGF-β)-3能够增加内源性骨髓间充质干细胞向股骨头的迁移，从而增加骨体积和骨密度。

然后，当达到损伤部位的血管时，干细胞会牢牢的附着于该部位的内皮细胞表面而不再发生移动，细胞表面整合素构象的改变促进了这一过程。间充质干细胞本身也可表达血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子而使其附着性增加。

最后，干细胞要穿过血管到达受损组织中去发挥其功能。例如间充质干细胞为穿透内皮细胞基底膜而表达CXCL12、c-kit配体以及分泌组织蛋白酶和基质金属蛋白酶等。这些成分在间充质干细胞的组织侵袭中起重要作用。

图片来自文献[3]

干细胞的归巢性对其在临床上的疗效起到至关重要的作用，然而常常遇到干细胞归巢效率低下的问题，近年来科学家们对此展开了大量的研究，希望通过提高归巢率实现提高疗效与减少副作用。为了提高干细胞的归巢效率，科学家提出了几种方法。

1.基因改造，可通过病毒转导使干细胞过表达归巢因子，如趋化因子(CXCR4)或粘附受体(VLA-4）等，从而使得干细胞归巢效率提升。发表于《卒中》的一篇文章显示[4]，对大鼠间充质干细胞进行基因修饰后，使其过表达整合素α4，可促进干细胞向颈动脉注射后的脑栓塞部位迁移。

图片来自文献[4]

2.磁引导技术，科学家还想到利用磁场引导干细胞到达特定损伤部位，用磁性颗粒标记的干细胞利用外部磁场被引导到损伤部位。Arbab等人[5]，用氧化铁(Fe2O3)颗粒标记间充质干细胞静脉注射大鼠，以是否在肝脏上方放置外部磁铁的大鼠分为试验组和对照组。戴上外磁铁的大鼠在给药15天后肝脏中标记的干细胞数量大约是对照组的2倍。在没有戴磁铁的大鼠中，MSCs主要分布在门脉系统周围，但在戴磁铁的大鼠中，MSCs渗透到更深的肝实质中。

图片来自文献[5]

3. 水凝胶支架，科学家还尝试将趋化因子或细胞因子浸渍的水凝胶支架植入靶组织来调节干细胞归巢；直接将干细胞注射至靶组织；减少肺内血管干细胞滞留等方法来提高干细胞的归巢性。

图片来自文献[6]

在疾病治疗研究中，目前通常采用动脉介入、静脉输注、局部注射移植等方式进行干细胞移植，然后依靠其归巢特性可以快速到达损伤部位，参与损伤修复和更替。归巢性是干细胞能够应用于疾病治疗，特别是全身系统性疾病治疗的重要机制之一。也正是因为这个原因，干细胞在临床上具有巨大的应用潜能。

参考文献：
[1]Saito T,Kuang JQ,Bittira B,et al. Xenotransplant cardiac chimera:immune tolerance of adult stem cells[J].Ann Thorac Surg，2002,74(1):19-24.
[2]Belema-Bedada F,Uchida S,Martire A,et al.Efficient homing of multipotent adult MSCs depends on FROUNT-mediated clustering of CCR2[J].Cell Stem Cell2008,2(6):566-575
[3]Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019 May 31;15:421-438.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121468/
[4] Cui LL, Nitzsche F, Pryazhnikov E, Tibeykina M, Tolppanen L, Rytkönen J, Huhtala T, Mu JW, Khiroug L, Boltze J, Jolkkonen J. Integrin α4 Overexpression on Rat Mesenchymal Stem Cells Enhances Transmigration and Reduces Cerebral Embolism After Intracarotid Injection. Stroke. 2017 Oct;48(10):2895-2900.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28916665/
[5] Arbab AS, Jordan EK, Wilson LB, Yocum GT, Lewis BK, Frank JA. In vivo trafficking and targeted delivery of magnetically labeled stem cells. Hum Gene Ther. 2004 Apr;15(4):351-60.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15053860/
[6] Liesveld JL, Sharma N, Aljitawi OS. Stem cell homing: From physiology to therapeutics. Stem Cells. 2020 Oct 1;38(10):1241-1253.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32526037/