体内的衰老细胞是生是死？决定权在NK细胞手上

免疫系统被称为世界上最好的医生，而NK细胞是人体免疫系统的核心细胞，它是体内负责杀伤老化、受病毒感染、肿瘤等异常细胞的最主要“战士”。在我们人体内扮演着重要的角色，与我们的健康息息相关。

日前，《Journal of Leukocyte Biology》杂志发表的论文综述了衰老细胞如何触发免疫反应，特别是NK细胞识别和清除衰老细胞的能力 [1]。其中提到，NK细胞为基础的抗癌治疗是有希望的，同时NK细胞免疫治疗应被视为衰老治疗的一部分。

随着年龄的增长，NK细胞失去了功能，从而使我们更容易受到病毒性疾病和肿瘤形成的影响[4]。年龄越大，因流感住院或死亡的风险就越高[5]。当你年轻的时候，NK细胞是你先天免疫系统的一部分，可以摧毁新的病毒毒株[6]。但由于NK细胞功能随着年龄的增长而下降，因此，很容易感染新的病毒毒株。同样，由于NK功能下降不能早期破坏恶性细胞，老年人患癌症的风险增加。

NK细胞是先天免疫系统的淋巴细胞，具有细胞溶解活性，能够迅速处理应激细胞。它的工作原理是触发被病毒或恶性肿瘤转化的细胞凋亡（程序性细胞死亡）[7]。如果没有这种关键的防御机制，病毒可能会在全身传播，而癌症细胞可能会形成侵袭性、转移性肿瘤。因此，这些细胞的健康对强大的免疫系统至关重要。但是，随着年龄的增长，NK细胞功能会迅速下降，这是免疫系统自然衰退的一部分[8]。这种免疫功能的退化在医学上也被称为免疫衰老。

细胞衰老是一种导致细胞周期停滞的细胞应激反应，在组织稳态和癌变过程中发挥着关键作用。衰老是一种基于复制、基因毒性或致癌损伤后细胞周期长期停滞的细胞程序[9]。衰老细胞具有抗凋亡和代谢活性，产生大量可溶性因子，统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP的组成包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。通过这种方式，衰老细胞参与胚胎发生[10]、创伤愈合[11]、和癌症期间的组织重塑[12]。

衰老细胞在衰老组织中积累，从而导致组织功能障碍。在衰老过程中免疫系统的减弱可能是造成这种累积的原因，免疫细胞不再能够有效地识别衰老细胞。研究发现，在老年人中， NK细胞和CRP水平(被评估为炎症标志物)之间呈负相关，从而推测NK细胞有助于控制炎症，并执行衰老细胞免疫监视任务。

NK细胞通过一种机制杀死衰老细胞，该机制涉及穿孔素和含有颗粒酶的颗粒胞吐作用，并在衰老细胞相互作用后产生IFN-γ，这导致了NK细胞介导的衰老细胞免疫清除不仅依赖于直接杀伤，还依赖于细胞因子的产生，从而促进巨噬细胞的活化。

NK细胞和巨噬细胞已被证明可以在衰老细胞免疫监测中发挥重要作用，激活受体NKG2D和DNAM-1能够迅速识别应激细胞，使NK细胞成为衰老细胞的哨兵。

衰老肿瘤细胞被NK细胞识别和杀死的第一个证据源于Scott Lowe小组的发现，即小鼠肝癌中p53的恢复导致肿瘤消退，这是由于包括NK细胞在内的先天免疫反应清除了衰老肿瘤细胞[13]。

这项研究改变了人们对衰老的看法，细胞衰老不仅是一种对细胞增殖施加障碍的细胞自主机制，而且是一个涉及免疫系统对衰老细胞的识别的过程。衰老细胞和免疫系统的细胞相互作用，深入塑造组织稳态，在致癌和肿瘤进展过程中进行组织重塑。

图1[1]:不同环境下NK细胞对衰老细胞的反应示意图。NK细胞靶向肝脏和子宫内膜中的衰老细胞，促进组织重塑（上侧）。NK细胞和巨噬细胞有助于预防癌症的癌前衰老细胞进行免疫监测（左侧）。NK细胞在对抗癌症细胞的衰老治疗中识别并清除衰老的肿瘤细胞（右侧）。

从机制角度来看，肝癌细胞中p53再激活的模型已经表明，虽然NK细胞耗竭导致肿瘤根除延迟，但NK细胞在识别清除衰老细胞后，同时也会促进肿瘤消退。

NK细胞与巨噬细胞在衰老细胞免疫监视中起主要作用，并及时清除衰老细胞。当前，许多研究致力于使肿瘤细胞更容易被NK细胞杀死，但研究发现，衰老细胞优先被NK细胞识别和清除，这些发现扩展了NK的应用领域。

关于衰老的研究从最初的关注衰老的增殖抑制，到如今的细胞衰老的研究，人们对于衰老的认知越来越全面。由于衰老细胞优先被NK细胞识别和清除，那么是否可以设想一种联合治疗，使肿瘤细胞被迫衰老，然后通过NK细胞去除衰老的肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤患者的目的。由于NK细胞的抗癌疗法很有前景，相信随着研究的逐渐增加，实现这一设想造福更多患者不是梦。

【参考文献】

[1] Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells

https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/JLB.MR0718-299R

 [4] Natural killer cells and cancer.

https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=195k0cc0ew030xv0ar2j0xc09f314694&site=xueshu_se

[5] Influenza-associated hospitalizations in the United States.

https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1u5n0410dx760e70317f0xw09v521098&site=xueshu_se

[6] Innate immunity and inflammation--two facets of the same anti-infectious reaction.

https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1a3q0c60241p0m50623u0670gn165137&site=xueshu_se

[7] NK cell-based immunotherapy for malignant diseases.

https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1j170ac05u6u08v0254t0v40u5373075&site=xueshu_se

[8] Clinical effects of probiotic Bifidobacterium longum BB536 on immune function and intestinal microbiota in elderly patients receiving enteral tube feeding.

https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=228dec995e86ed4d8791434bc6ecbe3f&site=xueshu_se

[9] Senescence in health and disease.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575665/

[10] Programmed cell senescence during mammalian embryonic development.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238962/

[11] An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25499914/

[12] Cellular senescence: the sought or the unwanted?

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30153969/

[13] Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17251933/