我国36款间充质干细胞新药IND获批！梳理间充质干细胞治疗全球趋势

根据国家药品监督管理局药品审评中心的数据，截止目前，我国已经有36款间充质干细胞新药IND获批，涉及的适应症包括膝骨关节炎、糖尿病足溃疡、类风湿性关节炎、缺血性脑卒中、难治性移植物抗宿主病、特发性肺纤维化、银屑病、肝衰竭、重度狼疮性肾炎等。

间充质干细胞（MSC）作为再生医学中重要的成体干细胞，具有再生特性，如自我更新、分泌营养因子和诱导间充质细胞谱系的能力，同时还可以调节免疫系统，增强组织修复。因此，在细胞疗法中具有广阔的应用前景。

近年来全球间充质干细胞治疗如火如荼的发展的当中。本文根据发表的新综述[1]，对过去三十年中使用间充质干细胞的临床试验进行分析，全面概述了涉及这种有前景的细胞类型的临床试验发展现状。

根据美国clinicaltrials的分析，在过去的十年里，临床试验中使用间充质干细胞的细胞治疗得到了快速发展，尤其是最近5年基于间充质干细胞的临床试验数量翻了一番。截至目前，已有1520项基于间充质干细胞的临床试验在ClinicalTrials.gov数据库中登记为已完成或正在进行中。自1995年首次报告以来，注册的临床试验显著增加。

在第一个10年（从1995年到2005年），只有9项注册的临床试验。从2006年到2015年，全球临床试验增加了500项，2016-2022年间报告的新条目数量几乎相同，其中53项试验注册于2021开始，2项注册于2022年（见图1）。值得一提的是，2020年临床试验迅速增加。值得注意的是，通过更精确的分析，大多数基于间充质干细胞的临床试验（n = 65）已登记用于治疗新冠肺炎。

图一

左图：从1995年首次使用到2020年，一个线性图每年在ClinicalTrials.gov上注册基于间充质干细胞的临床试验。

右图：基于使用的主要来源的临床试验数量的饼图[1]

间充质干细胞临床试验的全球分布

针对使用MSC的临床试验的全球分布，294项临床试验在中国进行，216项在美国，78项在韩国，70项在西班牙，39项在伊朗，29项在法国，21项在印度尼西亚，20项在约旦，还有一些在其他国家的临床试验数据库中注册。

其中许多临床试验是在不同国家的不同中心之间进行的，强调了国际合作和纳入更多不同人群的重要性。在专注于介入研究时，中国有289项研究小组注册，其次是美国（192项）、韩国（70项）、西班牙（69项）、伊朗（39项）和其他国家，如表1所示。对于观察性研究，11项来自美国，8项来自韩国，5项来自中国，3项来自意大利，2项来自德国，1项来自白俄罗斯、加拿大、哥伦比亚、埃及、法国、西班牙、土耳其和泰国。

全球间充质干细胞临床试验状态分布

在所有注册的临床试验中，28项注册为早期I期，250项注册为I期，341项研究注册为I/II期，183项研究注册II期，255项研究注册II/III期，31项研究注册III期，4项研究注册IV期临床试验（见图2）。

在III期的31项临床试验中，有一项双盲研究（NCT01541579）在欧洲和以色列的近50家医院进行，该研究调查了212名克罗恩病和肛周瘘患者使用同种异体脂肪干细胞（Cx601）的治疗。一年后，随访研究表明，与安慰剂相比，Cx601是安全有效的。这项临床试验的结果于2018年公布。治疗后几年还需要更多的临床后研究观察[2]。

另一项由沃顿果冻衍生的间充质干细胞治疗视网膜色素变性的研究，临床研究编号：NCT04224207。治疗一年后。该研究证实，沃顿果冻MSCs移植在减缓或阻止疾病进展方面是安全有效的[3]。

关于临床试验状态（见图2），在259项未知状态的研究和204项招募之后，完成了300多项临床试验。还有相当多的研究被终止（29项）或暂停（14项），但没有解释做出这些决定的原因。在所有这些注册的临床试验中，有55733名注册参与者，18215人被中国进行的临床试验招募，其次是美国（15411人）、韩国（2518人）、西班牙（2348人）和其他国家（见图3）。

图二

左图：根据研究阶段的临床试验饼图分布

右图：根据研究状况进行的临床试验[1]

图三：各国MSC临床试验注册参与者人数概述[1]

间充质干细胞临床试验的给药途径分析

间充质干细胞临床试验中使用了几种给药途径（见图4A）。静脉注射、皮下注射和腹膜内注射是全身途径，适用于全身发生的疾病。其他给药途径是针对更具体的疾病情况进行。例如，表面给药主要用于风险最低的皮肤科领域，心内注射主要用于心血管疾病，而关节内注射可能用于膝关节损伤和骨关节炎。其中，数百项临床试验使用静脉输液递送[4]。

剂量、剂量频率、间隔时间和悬浮液是间充质干细胞给药的重要参数。根据注射途径的不同，许多临床试验中报告的剂量是不同的[5]。间充质干细胞剂量通常取决于患者的病情和治疗预算。在间充质干细胞临床试验中，剂量频率、间隔时间和剂量差异显著。剂量通常以细胞/千克体重（0.5-12 × 10^6个细胞/kg作为单一剂量）。

2010年，Lalu及其同事在美国胸科学会2010年国际会议提供的一项系统综述对1000多名患者进行了全面的荟萃分析，证实了间充质干细胞给药与急性炎症相关毒性、器官系统并发症和衰竭、感染、恶性肿瘤或死亡的发展之间没有生物学联系，证实了静脉注射是安全可靠的[6]。

在后来对参与70项临床试验的1400多名患者进行的一项研究中，脂肪来源的间充质干细胞疗法被证明是安全的，并且在首次给药后3年的随访中仅报告了少量副作用[7]。

图四：基于MSC的临床试验的给药和靶向疾病概述[1]

A.决定给药（给药）的四个关键因素是剂量、给药频率、给药间隔和停药方法。重点介绍了这些临床试验针对的六种给药途径和器官。

B.这些注册临床试验针对的疾病类型概述。

还有几种将间充质干细胞直接递送到器官和组织的特定区域的技术。例如，间充质干细胞的递送已被证明可以在视觉控制下通过直接注射器注射到心室来实现，该视觉控制通常由特定的导管递送NOGA系统引导，该系统被证明是微创的[8]。

但是，在选择最佳间充质干细胞移植剂量和给药方法之前，必须在临床前研究中进行评估，并彻底评估患者的病情、疾病进展、治疗方案和潜在的途径风险。

间充质干细胞治疗疾病种类的分析

基于间充质干细胞的细胞疗法广泛应用于各种疾病的临床试验（见图4B），主要应用于当前疗法无法完全治愈的领域。如图4B所示，间充质干细胞临床试验的数量在过去几年中迅速增加。大多数已注册的间充质干细胞临床试验用于治疗新冠肺炎。尽管这些试验中有少数提供了已发表的结果，但可以肯定的是，间充质干细胞疗法是一种安全有效的治疗方法[9]。

如图4B所示，间充质干细胞治疗性临床试验数量最多的健康问题是肌肉骨骼疾病，包括全球212项试验。其次是神经病学和肺病学，临床试验的数量分别为163和117。参与MSC临床试验的其他医学专业包括免疫学、心脏病学和肝病学。有91项临床试验无法归类于特定的医学专业，如汗腺疾病和败血症。近年来，间充质干细胞治疗已成为医学领域的一个热点，尤其是在再生医学领域。再生和抗炎功能对患者有益。

小结
在全球范围内，人们对使用间充质干细胞进行疾病改良和/或疾病治疗越来越感兴趣。经过50多年的研究和理解，间充质干细胞是再生医学中研究和应用最多的成体干细胞之一。随着研究的深入，人们对间充质干细胞的了解越来越充分，使得间充质干细胞治疗造福更多的患者。

【参考文献】

[1] A Brief Overview of Global Trends in MSC-Based Cell Therapy.

https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-022-10369-1

[2] Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: A phase 3 randomised, double-blind controlled trial.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27477896/

[3] Management of retinitis pigmentosa by Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells: Prospective analysis of 1-year results.

https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-01870-w

[4] Mesenchymal Stromal Cell Therapeutic Delivery: Translational Challenges to Clinical Application.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31417542/

[5] Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29859173/

[6] Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials.

https://www.researchgate.net/publication/269244439_Safety_Of_Cell_Therapy_With_Mesenchymal_Stromal_Cells_MSCs_A_Systematic_Review

[7] Concise Review: A Safety Assessment of Adipose-Derived Cell Therapy in Clinical Trials: A Systematic Review of Reported Adverse Events.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28722289/

[8] The use of stem cells in ischemic heart disease treatment.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30310400/

[9] Mesenchymal Stem Cells Current Clinical Applications: A Systematic Review.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32977984/

本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。