我国CAR-T治疗系统性红斑狼疮IND获批！敲开免疫细胞治疗时代的新大门

来源：博雅

日期： 2023.04.18

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近期，据CDE官网公示，国内上市CAR-T免疫细胞疗法瑞基奥仑赛注射液（倍诺达®）获得临床试验默示许可，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。

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近两年，瑞基奥仑赛注射液已被国家药品监督管理局批准两项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）以及治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL）。

此次，该疗法针对中重度难治性系统性红斑狼疮的IND获批，意味着CAR-T免疫细胞疗法有望成为中重度难治性系统性红斑狼疮的新选择。也开启了免疫细胞治疗癌症以外的其他疾病的新大门。

全球自身免疫性疾病有着巨大的临床需求

系统性红斑狼疮是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是自身抗体产生、细胞组织浸润和末端器官损伤导致自身耐受性丧失，可能产生严重的器官并发症甚至死亡[2]。然而，持续的免疫抑制无法彻底治愈该类疾病。

目前，全球和中国的自身免疫性疾病医疗仍存在巨大的需求未得到满足，全球自身免疫性疾病治疗市场预计将从2020年的1,206亿美元增长到2025年的1,461亿美元，复合年增长率为3.9%[1]。且已上市的药物普遍存在疾病针对性不强、患者响应率低下、副作用大等问题，而目前已有不少相关研究证实CAR-T细胞疗法可对自身免疫性疾病起到较好治疗效果。

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2016-2025年全球自身免疫性疾病药物市场规模现状及预测[1]

目前系统性红斑狼疮的治疗主要集中在针对自身免疫反应的慢性抑制上，这可以通过常规的免疫抑制或生物疾病修饰疗法来实现，靶向狼疮免疫病理学中涉及的细胞或可溶性成分。由于系统性红斑狼疮潜在免疫失调的复杂性，通常需要多靶点治疗方法来控制症状和阻止进展[3]。

然而，尽管这些方法具有特异性和有效性，但治疗必须连续或重复给予，这可能与感染性并发症或合并症的累积风险相关并且提高了治疗成本。或者，高剂量免疫抑制后进行造血干细胞移植（HSCT）已成为一种有效的疗法，能够提供长期、无治疗的缓解系统性红斑狼疮病情，这也表明通过消耗自身反应性免疫记忆细胞并连续重新诱导免疫自我耐受来重置免疫系统具有治疗潜力[3]。

多名系统性红斑狼疮患者受益CAR-T疗法

免疫疗法是清除自身反应细胞的一种很有前途的方法，其中，由于CAR-T在其他领域已经取得的令人鼓舞的结果，因此，研究者也尝试将CAR-T细胞用于系统性红斑狼疮的治疗，并在临床上取得了进展，相继有成功案例报道。

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2022 年 9 月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队[4]在Nature Medicine上报道了 5 例经 CD19 靶向 CAR-T 治疗后病情改善的难治性系统性红斑狼疮患者。这些患者既往均接受过多种免疫抑制药物治疗， 在 CAR-T 输注后长达 17 个月的随访中，没有患者出现复发，且均实现了无药物缓解。

在接受治疗的第 2 天起，患者外周血中的 B 细胞完全消失，临床症状也得到改善，且无需进行传统治疗。在平均治疗 110±32 天后（中位时间 110 天，范围 63 - 142 天），患者体内出现了 B 细胞重建，但在未接受其他 SLE 药物治疗的情况下，长期随访未观察到复发，同时没有严重副作用发生。

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同年1月，德国埃尔朗根大学针对CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮还发表了一项研究[5]，研究表明截至2022年1月22日，4名系统性红斑狼疮患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，随访时间分别为10个月（患者1，20岁女性，SLEDAI-2K:16）、7个月（患者2，22岁男性；SLEDAI-2 K:8）、2个月（患者3，22岁女性；SLEDAI 2K:6）和1个月（患者4，24岁女性；SLEDAI-2K:6）。

所有患者在CD19 CAR-T细胞给药前均患有活动性严重SLE。给药第9天，4名患者的CAR-T细胞迅速扩增至总循环T细胞，最大值分别为27.6%、41.2%、11.5%和59.1%，随后出现典型的下降，在接下来的几个月里可以连续检测到循环CAR-T细胞。治疗后，所有患者均获得了临床缓解（均为SLEDAI-2K 0），并成功停止所有SLE特异性药物治疗。

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