2023年将上市13款细胞和基因疗法？解析全球细胞治疗发展现状

近年来，细胞和基因治疗可谓大放异彩，从正在进行的III期临床试验管线来看，在不久的将来，批准上市的细胞和基因治疗产品将急剧上增。2019年初，FDA宣布了对未来细胞治疗的发展计划，预测到2025年这一领域每年将有10-20款新药获得批准，囊括细胞和基因疗法产品。近日，根据外媒报道，预测在2023年底，美国、欧洲或两者将批准13种新的细胞或基因疗法上市[1]。

CRISPR等基因编辑技术的出现，加上人们对免疫学理解的加深，以及对培养、制造、运输、储存和处理专门生物样品和材料的优化，细胞治疗领域正在发生革命性转变。

目前，免疫细胞疗法诸如CAR-T已经给一些肿瘤的治疗带来了新选择。不过，细胞技术的发展以及不同干细胞的应用——如脂肪干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞，将为肿瘤之外的疾病如神经系统、肌肉骨骼和皮肤病等提供更好的选择。

细胞疗法是一种以细胞为基础，将活细胞作为活性药物来治疗疾病的治疗方式。细胞疗法是目前广泛认为的最有临床前途的治疗方法，具有治愈多种难治性疾病的潜力。细胞治疗与其他在治疗方式相比具有其独特的临床应用和治疗优势。

首先，活细胞可以根据机体自身情况动态地清除恶性肿瘤、再生组织细胞、恢复受损的组织功能、增加机体自身抵抗疾病的能力。

其次，活细胞可以同时对全身和局部的化学性、物理性和生物性变化作出反应。

除此之外，活细胞更容易突破生物屏障，并且可以实现精确地分子靶向功能，精准定位细胞和组织并与之相互作用实现治疗功能。

目前细胞疗法的全球市场主要由干细胞、组织特异性细胞和血细胞组成。

(1)  干细胞疗法：

目前已经批准临床应用的干细胞疗法包括造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSCs），以及角膜缘干细胞（LSC）。造血干细胞（HSC）产品主要被批准用于治疗血液疾病。间充质干细胞（MSCs）疗法适用于多种疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主疾病（GvHD）、退行性疾病和炎症性肠病等多种难治性疾病。角膜缘干细胞（LSC）产品仅被批准用于角膜缘干细胞缺陷。

全球获批上市的近20款干细胞产品

(2)  组织特异性细胞疗法：

组织特异性细胞主要应用于再生医学和组织工程，例如用于治疗热烧伤的自体皮肤细胞（即角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞），用于下肢静脉性溃疡和糖尿病足溃疡的双层活细胞皮肤替代物，以及用于修复软骨缺损的自体软骨细胞支架。

(3)  血细胞疗法：

包括白细胞、红细胞和血小板。但目前只有T细胞和DC细胞被批准用于临床治疗。大多数T细胞产品是嵌合抗原受体（CAR）-T治疗恶性血液病，DC细胞疗法被用于作为实质癌的疫苗。

就近年来全球细胞疗法的临床研究概况来看，五年前针对间充质干细胞（MSCs）的临床试验研究数量占榜首。近年来，单个T细胞试验研究的数量远超所有干细胞和组织特异性细胞的试验。这种显著的转变主要归功于CAR-T疗法取得的临床成功应用（如图1）。从统计数据来看，T细胞主导了当前细胞治疗的临床研究，其次是干细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、微生物、红细胞、单核细胞和血小板。

图1：临床试验中的各种类型的细胞疗法。图片来源文献[2]

截至目前，全球共有7款CAR-T免疫细胞治疗产品上市。

除此之外，其他T细胞疗法已被用于治疗实质性肿瘤。ImmunCell-LC®于2007年获得KFDA批准，是一种基于自体细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞的免疫疗法，主要被用作肿瘤切除后的辅助治疗，并通过消除残留肿瘤细胞用于治疗肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌。

目前T淋巴细胞治疗的临床试验如图1所示，T淋巴细胞是所有细胞治疗试验中研究最多的细胞类型，占全部试验的45%。根据转基因状态分为转基因（GM）和非转基因（NGM）。转基因（GM）类细胞根据受体类型分为嵌合抗原受体受体（CAR）和T细胞受体（TCR），非转基因（NGM）类细胞根据靶点类型分为靶向肿瘤相关抗原（TAA）和病毒抗原（VST）。如没有明确受体或靶点，被分类为“其他”。

图2：T细胞临床试验的现状，图片来源：【2】

如图所示，目前针对T细胞的临床试验中基因修饰（GM）T细胞占76.5%，非基因修饰（NGM）T细胞占23.5%。根据基因修饰受体的类型对转基因类别的试验进行了进一步分类，其中针对CAR-T细胞治疗的临床试验占基因修饰（GM）T细胞中的81.5%，TCR-T细胞占12.1%，具有不适用受体的T细胞（N/A）占3.7%，其他T细胞受体占2.7%。同样，非基因修饰（NGM）T细胞根据靶点类型进一步分类：病毒特异性T细胞占31.1%，TAA特异性T淋巴细胞占23.3%，具有不适用受体的T细胞（N/A）占40.0%，其他T细胞靶点占5.6%。

1.     CAR-T细胞治疗

目前已经获得经批准的CAR-T疗法绝大多数集中在CD19 靶点。此外，BCMA、CD22和CD20也成为了热门目标靶点。

由于缺乏明确的细胞外抗原靶点，T细胞浸润不足，以及难以克服免疫抑制肿瘤微环境等因素，CAR-T疗法被在实质性肿瘤上仍均有很大的挑战，目前仍有约24%的临床试验目标靶点应用于实质肿瘤。最常见的靶点为GD2（神经母细胞瘤和黑色素瘤）、HER2（转移性乳腺癌）和GPC3（肝癌）。

除了针对不同肿瘤细胞外抗原靶点的研究外，CAR-T细胞治疗的不同给药方式也是研究的热点。目前CAR-T治疗主要的给药途径仍然是静脉给药，其他给药途径也在研究中，例如腹腔内、瘤内、肝内动脉、胰腺内和胸膜内给药。不同给药方式可能在防止T细胞衰竭、提高靶点特异性和促进组织浸润等方面存在优势，可能会增加CAR-T治疗实性肿瘤的目前应用范围。

2.  TCR-T细胞治疗

TCR-T细胞治疗方式通过与MHC的有效相互作用激活宿主的免疫系统。不同于CAR-T细胞治疗仅可以识别肿瘤表面的特异性抗原，TCR-T细胞治疗可以识别细胞内的肿瘤特异性抗原，使得TCR-T细胞治疗在肿瘤治疗中更有效。NY-ESO-1是最常见的靶向抗原，在多种癌症中均有表达，包括骨髓瘤、黑色素瘤等。其他肿瘤相关抗原，如PRAME和MAGE蛋白，以及黑色素瘤分化抗原MART-1和gp100，以及最近的癌症驱动因子，如WT1、KRAS和TP53，也是流行的TCR-T靶点。

3、 病毒特异性T细胞（VST-T）治疗

VST正处在临床研究当中，用于治疗癌症、移植相关疾病和感染。VST可以通过识别MHC类上的病毒表位来消除病毒诱发的癌症，也可用于治疗与癌症和/或移植无关的病毒感染，例如艾滋病病毒和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARS冠状病毒2型）。

4、 TAA特异性T淋巴细胞治疗

目前约三分之二的TAA特异性T淋巴细胞治疗被设计用于治疗实性肿瘤，目前已有多个试验处于临床试验第二阶段。

综上所述，目前针对T淋巴细胞的癌症治疗临床试验正在蓬勃发展。T淋巴细胞疗法不同于传统治疗疾病的方式，正被作为一种有效的治疗手段，已被FDA、EMA和世界各地的其他管理机构批准用于治疗癌症。

然而，目前仍然面临着巨大挑战，包括生物来源的安全性和免疫原性，生物功能的异质性，细胞治疗后生物活性的维持，最佳给药方式的选择，细胞治疗制剂在制造、监管方面的挑战等。

随着临床研究的进展，基于T免疫细胞的疗法有望成为更多疾病的治疗新选择。

从第一次干细胞移植到今天工程细胞疗法获得批准，花费了近50年的时间，随着研究和监管的逐渐发展与成熟，人们能在更短时间内看到下一代基于细胞的治疗惠及更多的患者。当前，全球范围内为加快创新新药的审评审批采取不同的措施。

例如，FDA内部已经有多个加速审批的路径，例如再生医学先进疗法资格（RMAT），快速通道资格（Fast Track）等。FDA表示未来将与产品开发者加强沟通合作，以最大限度地利用这些途径。

在我国，自2018年11月以来，我国新药临床试验正式由过去的审批制度转变为默示许可，由“点头制”批准正式转入 “摇头制”批准时代，意味着我国新药临床试验行政许可将进入更加高效的审评模式。

在过去的几年里，美国、澳大利亚、欧盟、日本、韩国、中国等地区均有批准新的细胞治疗产品上市，这其中有免疫细胞治疗产品，也有干细胞治疗产品，涉及的疾病包括肿瘤和非肿瘤。在未来，随着监管、审批以及支付方式的逐步完善，这类产品的发布将会更加快速，市场渗透率也会更加大。也就意味着，会有更多的病人使用得上细胞治疗产品。

参考资料：

[1]The Cell And Gene Therapy Sector In 2023: A Wave Is Coming – Are We Ready?

https://invivo.pharmaintelligence.informa.com/IV146781/The-Cell-And-Gene-Therapy-Sector-In-2023-A-Wave-Is-Coming--Are-We-Ready

[2] Wang L L W, Janes M E, Kumbhojkar N, et al. Cell therapies in the clinic[J]. Bioengineering & translational medicine, 2021, 6(2): e10214.

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