政策点名支持NK免疫细胞！癌症治疗大有可为

近日，《北京经济技术开发区加快建设全球"新药智造"产业高地行动计划（2023-2025年）》发布，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤（NK细胞）、树突状细胞（DC）等免疫细胞治疗。

免疫治疗是目前最有前景的癌症治疗方法，它以人体自身免疫系统为基础，充分发挥人体免疫潜能，能够对肿瘤细胞实行有效的抑制甚至清除[1]。其中，自然杀伤 (NK) 细胞是一种在免疫疗法中具有巨大潜力的免疫细胞。

NK细胞：癌症治疗的医学新热点

最近，针对应用NK细胞治疗癌症的研究综述《NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment》发表于国际肿瘤核心期刊《Cancers》[2]。研究发现，癌症组织中的 NK 细胞数量低于正常水平，这种情况下有助于癌细胞的生长。此外，NK细胞的免疫功能受损，也会干扰抗癌免疫。因此，正在进行许多研究以开发基于增加 NK 细胞数量，增强NK细胞活性，解除NK细胞在肿瘤微环境的抑制状态的癌症治疗策略。

图片来源：【2】

NK细胞起源于骨髓中的 CD34+ 造血干细胞，其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞不同于T、B细胞，是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞。

NK细胞作为先天免疫系统的介质，具有两大功能：细胞毒作用和免疫调节。

①　在没有预激活的情况下，NK 细胞可以通过释放穿孔素和颗粒酶来识别和杀死异常细胞；

②　NK细胞受到杀伤激活受体 (KARs)的刺激后，死亡配体，包括肿瘤坏死因子-α (TNFα)、Fas 配体 (FasL) 和 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 表达和释放, 触发细胞凋亡途径；

③　作为调节细胞，NK 细胞分泌一组细胞因子和趋化因子，包括干扰素-γ (IFN-γ)、白细胞介素 (IL)-10、CCL3、CCL4、CCL5 和淋巴细胞趋化因子，它们在先天免疫和适应性免疫之间起到桥梁作用。

抗癌的关键：保持NK细胞正常功能

NK细胞通过多种途径来起到抗癌的作用，主要过程包括：

NK细胞被招募到肿瘤微环境（TME）——NK细胞识别肿瘤并激活——杀伤局部和散在的肿瘤细胞——NK细胞协助适应性免疫应答。

图1：NK 细胞响应癌细胞的功能；图片来源：【2】

然而，在肿瘤微环境（TME）中，免疫抑制细胞和细胞因子抑制 NK 细胞功能。此外，功能失调的 NK 细胞反过来会对其他抗癌过程产生不利影响，形成恶性循环。了解 NK 细胞抑制状态的机制有助于阐明治疗靶点。

增强NK细胞抗癌能力的策略

NK 细胞对于抗癌免疫至关重要。肿瘤微环境（TME）中许多抑制因子的存在已被证明可以抑制 NK 细胞的功能。单独使用 NK 细胞疗法或结合其他方法治疗癌症患者的临床试验正在进行中，并显示出大有前途的治疗效果。

1、 同种异体NK细胞输注疗法（如图2）

NK 细胞可以从多种来源产生，包括外周血（PB）、脐带血 (UCB)、NK 细胞系和诱导多能干细胞 (iPSC)。NK92细胞系目前被认为是一种大有前景的细胞来源，因其具有高细胞毒性和易扩增的特点，可广泛杀伤癌细胞且不受癌抗原的影响。

NK 细胞的体外扩增和功能增强，这也是十分关键的一步。从分离出NK细胞后，在细胞因子和/或饲养细胞刺激后，可以将具有足够质量和数量的半相合 NK 细胞注入患者体内。

此外，NK 细胞可以在体外进行修饰以表达 CAR，从而使 NK 细胞能够识别特定的肿瘤相关抗原 (TAA)，从而提高 NK 细胞疗法的靶向性和疗效。

图2：增强 NK 细胞疗法疗效的策略。图片来源：【2】

2、 增强体内NK细胞活性的细胞因子（如图2）：具有免疫调节作用的细胞因子对于维持 NK 细胞的存活、增殖和成熟至关重要，这些细胞因子包括 IL-2、IL-15、IL-12、IL-21 和 IL-18，其中IL-2 和 IL-15 是研究最广泛的。它们被广泛用作 NK 细胞的体外培养和扩增。

3、 免疫检查点抑制剂释放体内NK细胞的活性（如图2）：癌细胞通过细胞间接触或外泌体分泌靶向免疫细胞上表达的免疫检查点，从而抑制抗癌免疫。免疫检查点抑制剂 (ICI) 用于缓解体内 NK 细胞的抑制状态。

总结

NK细胞作为重要的免疫调节细胞，在癌症免疫监测中发挥着重要作用。技术进步促进了NK细胞的产生、扩增和体外基因修饰，从而增强了NK治疗的抗癌能力。NK细胞治疗单独或与其他药物联合的治疗效果已在多个临床试验中得到广泛证明，进一步的临床前研究正在进行中。因此，有理由相信NK细胞治疗可能是一种有前途的癌症治疗选择。

参考文献：

1.      曹雪涛 , 何维 , 张利宁, 等 . 医学免疫学 [M]. 第 3 版 . 北京 : 人民 卫生出版社 ,2015.

2.      Du N, Guo F, Wang Y, et al. NK cell therapy: A rising star in cancer treatment[J]. Cancers, 2021, 13(16): 4129.