新研究：胎盘里的细胞可能是新冠“特效药”？

来源：博雅

日期： 2023.02.17

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近年来，治疗新冠病毒感染的药物研发成为了全球的焦点。新冠病毒显示出极强的致病潜力，主要针对虚弱个体，并导致致命性肺炎和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。目前的研究发现，大多数死亡病例是由于严重的新冠病毒肺部感染引起的过度免疫反应和细胞因子风暴而导致的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，而不是病毒直接引起的细胞病变效应。在最严重的疾病形式中，治疗的主要目的应该是抑制导致大多数死亡的不受控制的炎症/免疫反应。

针对这一备受全球瞩目的传染疾病，最新发表的意见书《Treatment of COVID-19 Pneumonia: the Case for Placenta-derived Cell Therapy》提出，这可以通过使用以抗炎和免疫调节作用而闻名的胎盘来源干细胞的细胞疗法来实现治疗目的【1】。

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重症 COVID-19 感染的临床病程

在第一阶段，病毒感染通常从上呼吸道开始，引起流感样症状并引发适应性免疫反应以控制感染和清除病毒。这一阶段使用抗病毒药物可能有效控制疾病的阶段。

如果免疫系统无法在早期阶段产生足够强烈的反应来清除病毒，感染就会从上呼吸道感染发展为肺炎，即肺泡上皮细胞被感染。在肺部，免疫系统的过度反应可能会压倒正在进行的细胞和体液适应性反应。在 COVID-19 感染的这个阶段，单纯的抗病毒治疗就不太可能起到足够的治疗作用，此时应该启用抗炎/免疫调节策略。

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图1：COVID-19感染的临床过程和治疗方案，图源文献[1]

胎盘来源细胞，被发现具有治疗新冠感染的潜力

胎盘和胎膜在怀孕期间充当母胎之间的免疫屏障功能。在怀孕期间，会发生从 Th1 细胞因子谱到 Th2 谱的转换，以保护胎儿免受母亲的免疫系统影响。胎盘有助于这种母体免疫力的自然进化【2】。

研究发现，从胎盘组织的不同部分分离的细胞，包括羊膜、蜕膜和脐带均具有多向分化能力，除此之外最重要的是它们具有免疫调节和抗炎特性。

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早在一个世纪以前，来自足月胎盘的完整羊膜已被用于治疗严重的烧伤，后来又用于治疗角膜伤口，并因其强大的组织修复能力且不发生排斥反应而闻名【3】。在最近发表的一篇文章中发现，通过在博来霉素诱导的小鼠模型气管内注射人羊膜来源的间充质干细胞（MSC），观察到肺纤维化程度显着减少【4】。

在这篇最新发表的研究中，研究者探讨了来源胎盘母侧的蜕膜基质细胞 (DSC) 和羊膜上皮细胞 (AEC)的治疗作用。这两种细胞均已被证明具有多效性免疫调节作用，是由抑制不同细胞功能的复杂机制介导先天免疫和适应性免疫的细胞亚群。

DSC具有抑制 NK 细胞增殖并促进其分化的能力，而AECs可以抑制 T 细胞的增殖、炎性细胞因子的产生和分化。DSC 和 AECs也有共同的特征：两种细胞类型都通过 PGE2、TGF-β 和 IDO 刺激 Treg 细胞的产生，并抑制活化的 PBMC 的增殖，同时还具有阻断单核细胞向树突细胞成熟的能力（如图2）。

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图2：DSC和AEC的免疫调节特性，图源文献[1]

胎盘来源细胞的临床研究成果案例

研究者认为，基于DSC和AEC的免疫调节特性，使胎盘来源的细胞成为治疗 COVID19 肺炎的有利选项。这两种细胞相较于其他来源MSC具有以下特性：

①　人胎盘和胎膜细胞可常年获得；

②　由于它们是从分娩后丢弃的组织中获得的，因此较少存在伦理问题；

③　与骨髓或脂肪间充质干细胞不同，提取不需要侵入性操作；

④　可以从单个胎盘中获得大量细胞并储存起来用于重复或多次治疗；

⑤　在全身注射后迁移到肺部；

⑥　具有低免疫原性特征，保护它们免受快速免疫破坏并抑制免疫的局部激活；

这几年，基于胎盘来源细胞的临床研究案例逐渐被报道。例如，Karolinska Institute研究所的临床试验报道了通过静脉注射蜕膜基质细胞 (DSC) 成功治疗免疫介导的炎症性疾病（如GVHD)）。在该临床试验中成功实现了对细胞因子风暴的控制和对组织再生的刺激【5】。

值得注意的是，最近的研究中，在 COVID-19 感染致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的背景下，体内细胞追踪显示 DSC 迁移到肺部并在此停留至少 48 小时，此过程中DSC可以维持肺泡上皮细胞的保护和恢复功能，逆转纤维化并改善肺部功能。在同一组的一份病例报告中，一名脓毒症诱发的 ARDS 的患者接受了 DSCs 治疗后，治疗效果反应惊人且快速，该患者四天内可停止吸氧辅助治疗，并在几小时内即出现炎症指标下降。

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同时，大量临床试验研究证实 AEC在肺纤维化小鼠模型和支气管肺发育不良临床模型中均有治疗作用。最近对来自澳大利亚的 7 名早产儿进行的首次人体 1 期试验，证明了系统性 AEC 给药的安全性，并且已经制定并发布了进一步研究的方案【6】。

结论：
针对新冠病毒的治疗仍然是科学探索的热门话题。来自胎盘和/或胎膜的细胞，特别是羊膜上皮细胞 (AEC) 和蜕膜基质细胞 (DSC)，具有强大的抗炎和免疫调节特性，因此有望成为治疗新冠病毒感染的强有力的候选药物。这篇新研究倡导了启用全身给药 DSC 或 AEC 的细胞治疗策略，开展应对严重 COVID-19 感染的临床试验。随着临床研究的开展，相信未来会出现更多行之有效的应对新冠感染的策略。

参考文献：

1.Berishvili E, Kaiser L, Cohen M, et al. Treatment of COVID-19 pneumonia: the case for placenta-derived cell therapy[J]. Stem cell reviews and reports, 2021, 17: 63-70.

2. Saito, S., Nakashima, A., Shima, T., & Ito, M. (2010). Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. AmericanJournal of Reproductive Immunology, 63, 601–610.

3.Fairbairn, N. G., Randolph, M. A., & Redmond, R. W. (2014). The clinical applications of human amnion in plastic surgery. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, 67, 662–675.

4.Cargnoni, A., Romele, P., Bonassi Signoroni, P., Farigu, S., Magatti, M., Vertua, E., Toschi, I., Cesari, V., Silini, A. R., Stefani, F. R., & Parolini, O. (2020). Amniotic MSCs reduce pulmonary fibrosis by hampering lung B-cell recruitment, retention, and maturation. Stem Cells Translational Medicine.

5.Ringden, O., Baygan, A., Remberger, M., Gustafsson, B.,Winiarski, J., Khoein, B., Moll, G., Klingspor, L., Westgren, M.,& Sadeghi, B. (2018). Placenta-derived Decidua Stromal Cells for treatment of severe acute graft-versus-host disease. Stem Cells Translational Medicine, 7, 325–331.

6.Malhotra, A., Lim, R., Mockler, J. C., & Wallace, E. M. (2020).Two-year outcomes of infants enrolled in the first-in-human study of amnion cells for bronchopulmonary dysplasia. Stem Cells Translational Medicine, 9, 289–294.

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