141名实体瘤患者表明：免疫细胞治疗帮助免疫系统恢复，提供生存益处

日前，日本研究团队在Anticancer Res.杂志上发表了免疫细胞辅助治疗实体瘤的疗效观察结果[1]，总共涉及了141名患者，涉及的癌症肿瘤包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌，探讨了辅助性免疫细胞治疗结合全身治疗对实体肿瘤根治术后患者存活率的影响。通过分析表明，辅助免疫细胞治疗联合其他全身治疗可能为实体瘤患者提供生存益处。

外科手术一直是实体瘤的标准治疗方法，但术后肿瘤复发是一个棘手问题。据报道，辅助治疗可以减少实体瘤远处转移的风险，但即便在手术后，实体瘤（包括肺，胃，胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌）的辅助治疗结果仍然非常不令人满意。

研究数据显示：临床IA期和IIIA期肺癌的复发率分别为15%和60%，即使术后患者接受了全身辅助放化疗；临床III期结直肠癌患者中，约有50%的患者在接受单纯手术治疗后的头5年内复发，而辅助治疗可以减低复发风险；在胰腺癌患者中，术后复发率超过80%；在复发风险极低的乳腺癌患者中，接受辅助治疗可降低远处和局部复发的风险。

以上数据表明：系统性的辅助治疗有助于改善实体瘤患者预后，但当前的放化疗、药物治疗等疗效有明显的局限性，迫切需要开发更有效的治疗方法，以提高辅助治疗对这些实体瘤的疗效。

基于此，日本东京相关研究者经过条件筛选，最终共有141名患者符合条件并纳入了此项临床研究，研究给予活化的T淋巴细胞和/或树突状细胞疫苗结合的全身辅助治疗对实体肿瘤(肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌)根治术后患者存活率的影响。

[1]患者的背景特征

此研究探讨总体生存率(OS)和无病生存期（DFS）与年龄、绩效状态（PS）评分、临床分期、组织学、治疗策略(手术、化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗和放射治疗)、免疫细胞治疗类型等因素的相关性，其中OS定义为从最初的免疫细胞治疗到死亡的时间长度，DFS定义为因任何原因复发的时间长度。

分析生存率OS和无病生存期显示，接受免疫细胞治疗的实体瘤患者的3、5和10年OS率分别为86.6%、80.9%和74.5%(图1A)；3年、5年和10年的DFS率分别为72.8%、70.5%和58.5%(图1B)。每种实体肿瘤的OS和DFS比率如图2所示。每种癌症的OS和DFS比率几乎与“日本临床癌症中心协会”中报道的历史对照相似或更高，这是因为大多数患者在确诊后几个月或几年内接受了免疫细胞治疗(图2)。

图1：Kaplan-Meier分析实体肿瘤全分析集的总存活率(A)和无病存活率(B)

图2：Kaplan-Meier分析不同类型实体肿瘤的总存活率(A)和无病存活率(B)的相关性

OS单变量和Kaplan-Meier分析：研究者采用单变量分析确定实体瘤患者和每种癌症类型的全分析集的预后因素。在实体瘤患者的全组分析中，OS单因素分析和Kaplan-Meier分析显示，PS评分为0.156的患者预后好于PS评分为1或更高的患者(表II和图3A)；OS单因素分析显示，临床IV期患者的预后比I-III期患者差(表II和图3B)。在肺癌和胃癌患者中，PS评分为0的患者预后优于PS评分为≥1的患者(表II，图4A和B)。然而，在其他癌症中，没有发现影响患者预后的显著临床因素。

图3：总体生存率的Kaplan-Meier估计与绩效状态(PS)评分的相关性

表II：与实体瘤患者临床背景特征相关的总生存率和无病生存率的单变量分析

DFS的单因素分析和Kaplan-Meier分析：在实体瘤和胰腺癌的全分析集中，PS评分为0.252的患者预后优于PS评分为1或更高的患者(表II，图3C和图4C)。在乳腺癌方面，单因素分析和Kaplan-Meier生存分析显示，年龄在56岁或以上的患者预后比年龄小于56岁的患者差(表II和图4D)。此外，在其他类型的癌症中，没有影响患者DFS的临床因素。

图4：总体生存率的Kaplan-Meier估计与绩效状态(PS)的相关性

表III：全分析数据集中实体瘤患者总体生存率与临床特征关系的多变量分析

肿瘤根除术可能会减少肿瘤细胞与肿瘤浸润性淋巴细胞、癌症相关成纤维细胞和髓系衍生抑制细胞(MDSCs)之间的相互作用，使得免疫系统稳态不被破坏。从这个观点来看，通过手术切除肿瘤有助于免疫系统的恢复，化疗或放疗会对患者免疫系统产生负面影响，而免疫细胞治疗也有助于免疫系统恢复，从而有助于改善患者预后。

因为有报道称术后辅助治疗对临床III期实体瘤患者的预后有很大的影响，研究者选择了临床III期的患者来分析每种系统治疗结合免疫细胞治疗的效果。

然而，OS和DFS的单变量分析数据显示：结合免疫细胞疗法后患者并没有显示出任何显著的治疗效果，可能是因为参与这项研究的每种癌症患者数量很少，因此后续有必要扩大病例数才能了解到真实的疗效。

OS的多变量分析显示，在实体瘤患者的全部分析集合，PS评分为0是一个有利的预后因素(表III)，并可能作为辅助环境下免疫细胞治疗的指征。

此外，在一些研究中已有报道：接受免疫细胞辅助治疗后，患者的DFS比标准协议中报告的DFS更长，存活率有所提高，这些数据与本研究结果相似或更短(图2和图4C)，表明免疫细胞疗法确实提高了常规化疗的疗效。

尽管我们无法在这项研究中证明化疗与免疫细胞治疗相结合的意义，但免疫细胞疗法作为一种辅助治疗，对于晚期肿瘤负担较低的患者尤其有益，例如采取根治性手术后的患者。但因为参与这项研究的每种癌症患者数量很少，所以后续有必要开展大型、随机性临床试验，以便进一步阐明免疫细胞治疗和辅助全身治疗相结合的益处。

参考文献：

[1] Takimoto R, Kamigaki T, Okada S, Ibe H, Oguma E, Goto S. Efficacy of Adjuvant Immune-cell Therapy Combined With Systemic Therapy for Solid Tumors. Anticancer Res. 2022;42(8):4179-4187.