Nature新认知：衰老细胞终生损害身体！抗衰老的秘诀就藏在每个人的身体里

对于风华正茂，血气方刚的年轻人来说，谁都不会相信自己正在衰老。事实上，衰老很早就开始了。人体是由细胞构成的，细胞在不断的衰老，当细胞衰老后，总有新的细胞分裂再生，由此来维持身体机能。随着时间推进，细胞再生分裂逐渐变慢，当细胞无法分裂再生时，人的生命也就走到了尽头。

近期，发表在《自然》期刊上的文章阐述了衰老细胞在生命的各个阶段抑制再生[1]。组织再生需要常驻干细胞和周围小生境细胞之间的协调。衰老细胞会产生一种类似衰老的炎症生态位——反映与衰老相关的炎症，并阻止干细胞增殖和再生。这这项研究还揭示，减少衰老细胞的负担，或减少它们的炎症分泌组，可加速年轻和年老实验动物的再生。同样，清除衰老细胞对缓解再生也有很大的帮助。

这项研究让人们对衰老以及衰老细胞有了新的认识。同时也给缓解衰老带来了新的角度。

近年来，随着科学的发展，针对衰老的机制也不断被发掘，与此同时，开发“抗衰老药物”也有了多种新的研发思路，包括清除衰老细胞，以及补充外源性干细胞等策略。

NO.1  清除衰老细胞可以增强健康和延长寿命

衰老细胞即随着龄增长而功能失调的细胞，可随时间堆积和清除。这是一种健康维护机制，然而当这些细胞的清除失败时，它们就会对组织造成损害，从而导致衰老和健康状况不佳。科学家已经在找到了针对衰老细胞的延长寿命方式，并且在实验室研究中取得了欣喜的结果。

2018年7月，《自然医学》杂志上的研究表明[2]，将相对少量的衰老细胞移植至年轻小鼠体内足以引发持续的身体功能障碍，这些衰老细胞还会扩散至宿主组织中；移植更少量的衰老细胞对老年小鼠具有相同的效果，并伴随着存活率降低。这意味着衰老细胞在损害健康和缩短寿命方面具有一定的效力。

“senolytic”鸡尾酒法（达沙替尼+槲皮素）——选择性的消除衰老细胞——能够减少天然存在的衰老细胞的数量，以及减少这些细胞在人体脂肪组织外植体中分泌的与脆弱相关的促炎性细胞因子。在这项研究中，移植衰老细胞的幼鼠和自然老龄小鼠间歇性口服“senolytics”后，身体功能障碍得到了减轻，治疗后生存率提高了36%，死亡率降低到65%。

简而言之，这项研究提供了概念性证据，证明了衰老细胞即使在年轻小鼠体内也可能导致身体功能障碍和生存率降低，而“senolytics”可以增强小鼠的健康和延长寿命。

NO.2  促进正常蛋白的周转机制来延长寿命

蛋白质的分解和合成对衰老的影响也是必不可少的。部分降解的蛋白质会随着时间的推移而累积，从而影响细胞功能。科学研究表明，药物治疗如雷帕霉素可以促进正常蛋白质的周转机制，并延长小鼠的寿命和改善人体的免疫功能。 

2016年，《Elife》杂志上的研究显示[3]，3个月的雷帕霉素治疗足以使中年小鼠的预期寿命提高60%，并改善健康指标；研究还发现，生命晚期的短期雷帕霉素治疗具有持久的作用，可以有效延缓衰老，影响癌症患病率等。

2018年，《科学转化医学》杂志上的II期临床试验验证了低剂量雷帕霉素抑制剂治疗增强人体免疫功能的效果[4]，结果证实了选择性雷帕霉素抑制剂具有改善免疫功能和减少老年人感染的潜力。

NO.3  干细胞，藏在人体里的抗衰老武器

干细胞是人体的最原始细胞，存在于人体的多个组织中，具有自我更新和多向分化的潜能。

随着年龄的增长，人体器官和组织的质量会下降并且会堆积更多的废物。年轻时，器官和组织内细胞的定期补充由体内“后备军”干细胞来完成，这种机制有助于保持健康，这有点类似于在活期存款不足时提取存款。

《临床医学杂志》（Journals of clinical medicine）上的文献表明[5]，成体干细胞的保存对于维持老年组织稳态至关重要。代谢信号紊乱会导致成体干细胞的衰竭，科学家们强调了通过操纵关键信号通路来减少干细胞的衰竭，以及通过维持健壮的干细胞池来延长寿命和增强健康。

有证据表明，激活一种被称为去乙酰化酶（sirtuins）的蛋白质可以维持的干细胞功能与特性[6]，例如，研究发现烟酰胺核苷化合物治疗可增强去乙酰化酶的活性，并恢复小鼠的肌肉干细胞功能。

宿主系统在衰老过程中的不同特性及所扮演的重要的角色，可以通过改变老化的干细胞使其年轻化，来缓解大多数衰老表型，修复系统老化；研究还发现，外源性输注年轻、健壮的干细胞也可达到此效果。2022年，我国《协和医学杂志》发布了《间充质干细胞在整形美容领域的应用》[7]，其中提到，“随着组织干细胞的老化与流失，可能导致许多衰老相关疾病。补充外源性干细胞是抗衰老的有效方法。”

近年来，干细胞来源外泌体也成为了抗衰老领域的新风口。干细胞外泌体包含mRNA, microRNA，蛋白质、脂质、转录因子、细胞因子、生长因子和表面分子，它们可以通过表面受体直接作用于目标细胞进行信号传递，也可以通过直接膜融合和内吞作用来介导信号传导。干细胞外泌体介导的细胞通讯参与了许多生理过程，包括免疫调节、肿瘤进展、组织再生、重编程、分化、端粒功能和衰老[8]。

研究表明，间充质干细胞来源的外泌体在皮肤再生的不同阶段对控制成纤维细胞和内皮细胞的增殖均发挥作用，经过间充质干细胞外泌体治疗的皮肤组织，最终可在损伤部位更好地重新上皮化和使胶原成熟，增加肌成纤维细胞形成，减少瘢痕，并改善烧伤愈合[9]。

近年来，生物科技的发展，使得衰老细胞可以在不丧失其功能的情况下恢复年轻细胞活力，还可以恢复某些功能。同时，以干细胞为核心的在再生医学的发展，大大促进了人类探索抗衰老的步伐，也使得人们看到人类延缓衰老的愿望将有望慢慢得以实现。越来越多的研究发现，干细胞及其衍生物在皮肤再生和年轻化中有很大的发展空间。然而人类利用细胞科技抗击衰老的研究仍处于初期，未来，还需要加强规范化管理，推动这一领域的转化落地。

参考文献：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05535-x

[2] Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age

[3] Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice.

[4] TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly

[5] Adult Stem Cells and Diseases of Aging

[6] Sirtuins at the crossroads of stemness, aging, and cancer.

[7]李竹君, 王晨羽, 龙笑. 间充质干细胞在整形美容领域的应用[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(3):7.

[8]  J.V. Chakkalakal, K.M. Jones, M.A. Basson, A.S. Brack The aged niche disrupts muscle stem cell quiescence Nature, 490 (2012), pp. 355-360

[9] T. Furuta, S. Miyaki, H. Ishitobi, T. Ogura, Y. Kato, N. Kamei, K. Miyado, Y. Higashi, M. Ochi Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote fracture healing in a mouse model Stem Cells Transl. Med., 5 (2016), pp. 1620-1630

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