最新综述观点：与现有疗法相比，细胞治疗风湿病疗效可能更高

近年来，许多治疗药物被批准用于治疗各种自身免疫性炎症性风湿性疾病，包括生物制剂和免疫抑制剂。虽然有这些新药，但仍有许多患者对这些疗法没有临床反应或临床反应有限，也有一些患者在接受治疗后出现明显的副作用。因此，需要不断寻找新的自身免疫性炎症性风湿性疾病治疗方式。

日前，新发表的综述总结了细胞疗法在自身免疫性炎症性风湿疾病的安全性和有效性[1]，并认为，与目前的疗法相比，细胞疗法疗效可能更高，毒性更小。但是，作者同时认为这种创新疗法仍然有局限性。

治疗自身免疫性疾病的细胞疗法，包括自体和同种异体疗法。当前研究较多的有自体造血干细胞移植（HSCT）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）、同种异体间充质干细胞（MSCs）、增强Treg细胞功能等。

[1]炎症性风湿性疾病中细胞疗法的比较

造血干细胞具有强大的分化能力与组织修复能力。自体造血干细胞移植最先用于治疗血液瘤，且展现出了较为显著的治疗效果。有许多病例报告和临床研究描述了通过自体移植成功抑制自身免疫。有3项已发表的随机对照试验比较了环磷酰胺与自体造血干细胞移植治疗硬皮病的效果，发现与接受标准治疗的患者相比，接受移植的患者生存率显着提高，皮肤病改善最多，移植后1个月有明显改善。

一项荟萃分析表明，在进行性危及生命的疾病患者中，自体HSCT优于标准治疗，欧洲HSCT组推荐将其作为干预措施。但有一些已发表的关于狼疮同种异体HSCT的无对照试验，因入组患者存在一些问题，同种异体HSCT的疗效与标准治疗相比尚未见到明显差异。然而，随着HSCT预处理方案的发展，接受HSCT治疗后患者的发病率和死亡率降低，同种异体HSCT可能会更广泛地用于某些重症患者。

[1]自体HSCT治疗狼疮的试验

间充质干细胞（MSC），具有一定的分化能力、再生能力和低免疫原性的特点。同种异体间充质干细胞在日本、新西兰和加拿大被批准用于治疗对类固醇耐药的儿童急性移植物抗宿主病（GVHD）。在欧盟和韩国，间充质干细胞被批准用于克罗恩病患者的难治性肛门/直肠瘘。

通过体外实验和体内动物模型研究发现间充质干细胞存在多种作用机制，包括：

[1]MSCs作用机制的示意图

①MSCs分泌许多因子发挥旁分泌效应；

②MSCs发生细胞凋亡并被组织巨噬细胞吞噬，改变巨噬细胞功能；

③MSCs分泌细胞外囊泡影响细胞功能；

④MSCs分化并整合到靶组织中；

⑤MSCs通过细胞间受体相互作用或通过线粒体转移的细胞间接触起作用；

⑥MSCs释放影响靶细胞功能的蛋白质和miRNA影响细胞，其作用类似于③。

[1]MSCs旁分泌效应的示意图

众多临床前研究或临床研究均证实了间充质干细胞可用于各种临床环境，耐受性良好，成瘤风险可控，不良反应轻微且短暂。

迄今为止，已经发表了多项关于使用MSC治疗难治性狼疮的研究，如图所示，从已公布出来的结果让我们看到了这一疗法后续应用于临床的希望。如一些患者在接受治疗后5年内没有再次出现过狼疮复发或其他疾病，一些患者对于免疫抑制剂治疗无效，且或多或少出现一些并发症如肺出血、进行性肾衰竭或横贯性脊髓炎，但接受了MSC治疗后，大约60%的患者经历了临床缓解或显着的疾病改善。

[1]同种异体间充质干细胞治疗狼疮和狼疮肾炎的试验

当前还有一些正在开展的临床研究，如在美国开展的纳入了81位狼疮患者的一项多中心、双盲、安慰剂对照实验。

当前，有9项已发表的MSC治疗难治性RA的试验，其中2项是安慰剂对照试验。其中6项试验使用同种异体MSC，另外3项试验使用骨髓自体细胞。在这些试验中，大多数患者对至少一种生物制剂或免疫抑制剂没有反应。

[1]间充质干细胞在类风湿性关节炎中的试验

在63名患者（非对照）的试验中，根据美国风湿病学会疾病活动度改善20%的标准（ACR20）来进行测量，有一半以上患者得到了显著改善。在一项注射到RA患者膝盖中的同种异体MSC的II期对照试验中，根据ACR20测量结果，相比于安慰剂组，MSC组疾病改善效果显著。在大多数试验中，患者的红细胞沉降率、健康评估问卷和疾病活动评分降低。总体而言，MSC疗法在RA疾病中展现出了较好的效果。

当前正在开展研究的炎症性风湿性疾病还有硬皮病以及小儿风湿性疾病。研究发现在硬皮病患者局部输注MSC可改善患者难治性手指溃疡或皮肤溃疡。在小儿移植物抗宿主病（GVHD）中使用MSC已有丰富的经验，这意味着这种方法在小儿风湿性疾病也可以安全使用，对此，一些学者正在致力于研究MSC对小儿风湿性疾病的治疗效果，其结果有待公布。