发病率全球第四！盘点我国干细胞治疗系统性红斑狼疮十年进展

SLE是一类以自身抗体和免疫复合物沉积导致多器官损伤为特征的系统性自身免疫性疾病，临床表现多样、变化多端，可诱发多系统病变，导致多脏器功能受损，致疾病终末期，甚至会威胁病患生命。

SLE发病原因极为复杂，国内外学者普遍认为，易感基因和环境因素的相互作用是SLE发病的重要因素[2]；往细了说，外周血中T、B淋巴细胞“自我管理”混乱，是导致SLE发病的重要原因。目前，对于SLE的治疗，难以精准靶向治疗，易诱发感染、肿瘤等多种不良后果。

SLE作为一类致死性风湿免疫病，多年来持续受到国际上多学科领域的高度关注，临床诊治和转化研究方面不断取得新突破，近年来，随着再生医学的持续发展，间充质干细胞疗法应用在SLE的治疗方面取得了可喜的进步。

间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一种具有分化潜能的异质细胞群，具有分化为中胚层谱系组织细胞的能力。目前，人类间充质干细胞对T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等多种免疫细胞具有定向免疫调节特性，因此，也成为移植物抗宿主病（GVHD）和自身免疫性疾病细胞治疗的一种极具潜力的方式[3]。

SLE病患机体就像一座老鼠猖獗的房屋，屋内异常活跃的T、B细胞就是不听指挥、到处捣乱的老鼠，它们不受Bregs、Tregs管家细胞的约束，擅自产生大量自身抗体（如抗 dsDNA 、 ANA），分泌促炎细胞因子（如IL-6 和、IFN-γ），这时，间充质干细胞就发挥“捉鼠专家”的作用，通过表达前列腺素 E2 (PGE2) 、转化生长因子-β (TGF-β) 等多种细胞因子，精准鞭策擅自行动的T、B细胞，削减甚至抑制它们的活力，加强Bregs、Tregs管家细胞的管控能力，进而调节免疫功能。

图2   来源于参考文献[6]

如国内某研究团队以51例SLE患者和39例健康者为研究对象，设计了一项前瞻性临床对照实验，结果表明，来源于人脐带的间充质干细胞能通过上调转化生长因子-β（TGF-β）的表达水平来刺激Treg细胞的增殖，分泌前列腺素E2（Prostaglandin，PGE2）下调Th17细胞的表达，从而恢复SLE患者外周血中免疫细胞的正常功能[7]。

图2   来源于参考文献[8]

2011年，国内学者孙凌云教授进行的一项临床试验初步探寻了间充质干细胞疗法治疗SLE的临床疗效及远期复发率[4]，结果表明，所有患者在接受间充质干细胞治疗后均有临床改善，SLE疾病活动度评分和 24 小时蛋白尿均显著下降，在后续的随访中，上述指标进一步下降。

随后数年里，国内学者们举一反三，相继进行了干细胞相关的临床、动物试验，进一步助推了间充质干细胞临床研究的进度。

为明确间充质干细胞疗法治疗SLE的的远期疗愈率，孙凌云教授继续深耕，其团队在随后的一项临床研究中，以69例接受静脉注射骨髓/脐带来源的间充质干细胞治疗的病患为研究对象，并对其展开为期1年的随访，结果发现，所有病患SLE疾病活动度评分均有所改善，治疗结束后1年，有40例（58%）患者达到了低疾病活动性（Low disease activity，LDA），其中有16例达到了临床缓解（Clinical remission，CR），该项研究还表明，高龄、发病初期无关节炎预后较好[5]。此项研究结果初次在2018年加拿大蒙特利尔国际社会细胞疗法和葡萄牙里斯本欧洲骨髓移植大会上汇报。

图1   来源于参考文献[5]

2019年，国家科技部将“国家技术发明奖二等奖”颁给在应用间充质干细胞治疗SLE领域有杰出贡献的以孙凌云教授为首的学术团队，将干细胞疗法拉入大众视野。

2022年，由国内风湿免疫学科领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》让间充质干细胞应用于SLE有“识”可依。该共识明确指出：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

目前，在Clinical Trials.gov上注册的干细胞治疗SLE的研究项目达33项，其中含国内研究4项。

就现存的文献来看，全球范围内SLE患病率及每年新增确诊病例数目巨大，严重威胁着人类的健康，然而，更令人担忧的是，全球尚有79.8%的国家因缺乏SLE的流行病学数据，尚未纳入有效统计，SLE作为一类难愈性自身免疫性疾患，临床医生如何为SLE病患保驾护航，就目前有限的治疗手段而言，他们正承受着巨大挑战；所幸，再生医学理念的提出及大跨步发展，让间充质干细胞疗法进入到研究者们的视野中，众多研究表明，该疗法通过特异、精准调节免疫细胞的增殖与凋亡，有效避免免疫耐受，直达该病病灶，从而有效阻断疾病进程。

参考文献：

[1]  Tian J, Zhang D, Yao X, Huang Y, Lu Q. Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study. Ann Rheum Dis. 2022 Oct 14:ard-2022-223035. doi: 10.1136/ard-2022-223035. Epub ahead of print. PMID: 36241363.

[2]Goulielmos GN, Zervou MI, Vazgiourakis VM, Ghodke-Puranik Y, Garyfallos A, Niewold TB. The genetics and molecular pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) in populations of different ancestry. Gene. 2018 Aug 20;668:59-72. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.041. Epub 2018 May 25. PMID: 29775752.

[3]Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, Locatelli F, Roelofs H, Lewis I, Lanino E, Sundberg B, Bernardo ME, Remberger M, Dini G, Egeler RM, Bacigalupo A, Fibbe W, Ringdén O; Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008 May 10;371(9624):1579-86. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60690-X. PMID: 18468541.

[4]Liang J, Zhang H, Hua B, Wang H, Lu L, Shi S, Hou Y, Zeng X, Gilkeson GS, Sun L. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis. 2010 Aug;69(8):1423-9. doi: 10.1136/ard.2009.123463. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):237. PMID: 20650877.

[5]Wen L, Labopin M, Badoglio M, Wang D, Sun L, Farge-Bancel D. Prognostic Factors for Clinical Response in Systemic Lupus Erythematosus Patients Treated by Allogeneic Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Int. 2019 May 2;2019:7061408. doi: 10.1155/2019/7061408. PMID: 31191681; PMCID: PMC6525791.

[6]Li A, Guo F, Pan Q, Chen S, Chen J, Liu HF, Pan Q. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021 Sep 30;12:728190. doi: 10.3389/fimmu.2021.728190. PMID: 34659214; PMCID: PMC8516390.

[7]Wang D, Huang S, Yuan X, Liang J, Xu R, Yao G, Feng X, Sun L. The regulation of the Treg/Th17 balance by mesenchymal stem cells in human systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol. 2017 May;14(5):423-431. doi: 10.1038/cmi.2015.89. Epub 2015 Oct 5. PMID: 26435067; PMCID: PMC5423084.

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