【新证据】间充质干细胞外泌体：一种潜在的癌症和抗衰老生物疗法

抗癌和抗衰老，是两个永恒的热门议题。近年来，研究发现外泌体对于癌症和衰老等许多疾病有着治疗作用。干细胞来源外泌体，正逐发展成为一种潜在的癌症和抗衰老的生物疗法。

发表于《scientific reports》杂志上的文章表明[1]，“间充质干细胞外泌体是一种潜在的乳腺癌生物疗法，可以作为其他标准治疗的补充疗法，以提供更好的疗效，而不会出现不良反应。”

同时，关于间充质干细胞抗衰老的应用更是频繁被报道，国内学者在《中华整形外科杂志》发文表示[2],“”干细胞来的外泌体作为无细胞治疗的替代方法，在抗皮肤老化中起着重要的作用”。

在当前干细胞外泌体十分火热的形势下，本文为大家阐述外泌体的来源和组成，药物递送有效性，免疫调节特性，在癌症领域及衰老领域的治疗进展及其在研究中可能面临的挑战。

[3]间充质干细胞来源的外泌体主要成分、作用等

间充质干细胞多年来一直被广泛研究，并在再生医学领域中进行了临床转化。已知间充质干细胞的营养作用在组织再生中起着重要作用，而这一作用主要归因于它们在组织微环境中所分泌的细胞外囊泡/外泌体。

外泌体是纳米级大小的囊泡，参与遗传物质运输和细胞间通讯，还可以改变其他细胞的功能，例如外泌体所含脂质成分如S1P、C1P可抑制细胞凋亡和刺激血管新生。

对癌症导向治疗的研究发现，间充质干细胞在肿瘤微环境中同时表现出抗肿瘤和促肿瘤的活性。

[3]间充质干细胞与癌细胞之间的旁分泌相互作用

从间充质干细胞获得的外泌体可以将miRNA，蛋白质和脂质递送到邻近细胞中并发挥至关重要的作用。外泌体参与抑制炎症，损伤组织修复，调节免疫系统，调节细胞间活动等，还可以促进各种细胞系的凋亡、抑制细胞增殖、抑制肿瘤生长等。

[3]外泌体在肿瘤促进和肿瘤抑制中的双重功能

很多人会存在疑惑：那到底外泌体是促进还是抑制肿瘤生长呢？这取决于如何利用其特性及作用！间充质干细胞衍生的外泌体是促进还是抑制肿瘤生长取决于间充质干细胞的旁分泌功能。

在了解外泌体的释放原理和细胞活动的调节机制后，可借助外泌体靶向作用，未来可借助外泌体修饰等方式来进行有效药物递送及发掘抑制肿瘤新方法。

有学者将一些化疗药物与外泌体相结合，从而衍生出具有靶向作用的化疗药物，如紫杉醇处理的MSC544衍生的外泌体、外泌体包裹的阿霉素、外泌体负载的维卡费林A等，相应的动物实验证实这些药物可以更具针对性的靶向肿瘤，具有更好的肿瘤抑制作用，且副作用更小。

胃癌：全球第五大最常被诊断出的癌症，也是癌症死亡的第三大原因。当前治疗效果虽取得了进展，但晚期胃癌患者预后非常差。多项研究表明：外泌体可以减轻化疗药物如顺铂的化学耐药性、更具靶向性的递送肝细胞蛋白（HGF）siRNA、含三联基元蛋白3（trim-3）等起到抑制肿瘤细胞增殖、转移的目的。

胰腺导管腺癌(PDAC)：占所有胰腺恶性肿瘤的90%，是全球癌症死亡的第四大复发性原因。研究表明，人脐带MSC-exos有助于mir145-5p的递送，其通过直接阻断细胞增殖和减少SMAD-3表达来抑制PDAC的进展。细胞凋亡抑制剂（IAP）促进细胞死亡，但它们在癌症中表达不断降低。研究发现外泌体携带mRNAIAP和蛋白质有助于维持IAP在癌症中的表达，从而发挥促进细胞死亡的作用。

外泌体构建载体方式还被广泛应用前列腺癌、结直肠癌、肝细胞癌等领域，在动物实验中或多或少取得了值得肯定的效果，且具有很好的安全性。

根据外泌体特性，研究者还致力于研发抗肿瘤疫苗，如树突状细胞（DC）衍生的外泌体、癌细胞来源的外泌体等，这些外泌体可以起到激活机体免疫系统，抑制异常细胞的活化等作用。

以上种种可能为未来临床医学中的癌症治疗提供更多选择。

[3]来自间充质干细胞的外泌体的主要属性

细胞大批量衰老等于机体衰老。皮肤再生特性对于伤口愈合、延缓衰老等至关重要，而这主要取决于干细胞。

延缓衰老速度：各种研究表明，成体干细胞释放外泌体旁分泌因子可延缓皮肤老化速度。研究发现衰老过程中，胶原蛋白合成减少、成纤维细胞增殖下降、生长相关因子等分泌也相应减少，炎症反应增加，且还观察到老化的成纤维细胞基质降解金属蛋白酶（MMP）表达上调。

一些研究调查了干细胞分泌的外泌体在治疗皮肤衰老中的作用，发现外泌体在正常条件下可以促进成纤维细胞的增殖，促进胶原蛋白表达，抑制MMP的高表达，减轻炎症反应等，这些发现共同揭示了干细胞衍生的外泌体在治疗皮肤老化中的潜力。

促进组织再生及伤口愈合：一些研究发现直接注射间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Ex）可以促进成纤维细胞和血管生成，起到促进伤口愈合的作用。

而在组织层面，间充质干细胞衍生的外泌体可通过旁分泌作用起到促进组织再生的作用，包括肝脏，肾脏，心血管和皮肤再生。

[3]间充质干细胞衍生的外泌体在衰老中的精确作用

近年来，间充质干细胞衍生的外泌体在各种类型的癌症和衰老相关疾病的临床前及临床研究中取得了令人鼓舞的结果，且结果具有可重复性。基于外泌体的疗法可能代表下一代作为靶向药物递送的工具，用于治疗缺乏有效药物治疗的各种疾病。

但与此同时也存在着一些挑战：外泌体的提取、纯化、储存方法还有待精细化，且其对于宿主本身免疫系统是否存在抑制作用等也有待进一步探讨。相信随着研究的不断深入，外泌体未来有望成为临床治疗一大法宝。

参考文献：

[1] Nadesh R, Menon KN, Biswas L, Mony U, Subramania Iyer K, Vijayaraghavan S, Nambiar A, Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/

[2]吴金燕, 刘建兰, 朱敏,等. 干细胞外泌体在抗皮肤老化中作用的研究进展[J]. 中华整形外科杂志 2020年36卷8期, 928-932页,

[3]Muralikumar M, Manoj Jain S, Ganesan H, Duttaroy AK, Pathak S, Banerjee A. Current understanding of the mesenchymal stem cell-derived exosomes in cancer and aging. Biotechnol Rep (Amst). 2021 Jul 12;31:e00658.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34377681/

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