来源：博雅
日期： 2022.07.14
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前段时间，在2022年AACR会议上，美国MD安德森癌症中心公布的一组数据引起了巨大的轰动：新型NK细胞（自然杀伤细胞）疗法治疗淋巴瘤可以达到100%的客观缓解率。
这样的数据，让人们对NK细胞疗法在癌症领域的应用有了很大的期待。近年来，NK细胞成为了免疫肿瘤学领域的新兴疗法，已被广泛应用于各种恶性肿瘤中，尤其是血液系统恶性肿瘤中。
近期，发表在《Stem cell research & therapy》上的一篇综述[1]，阐述了NK细胞在血液恶性肿瘤中应用与挑战，可以帮助大家进一步认识这种十分具有前景的癌症利器。
01
NK细胞疗法的优势
NK细胞是细胞毒性淋巴细胞，在识别恶性细胞和病毒感染细胞中起关键作用，并且是先天性免疫和适应性免疫之间的桥梁。
研究发现，NK细胞输注具有比较明显的优势，例如具有安全性，具体包括治疗过程与严重的输注反应或移植物排斥无关。
同时，在血液系统恶性肿瘤中，NK细胞具有广泛适用性，主要是源于它们具有在没有抗原呈递的情况下能够杀死肿瘤靶标的能力。与T细胞相比，NK细胞的激活不依赖于肿瘤抗原，而是受激活和抑制NK细胞受体信号传导的平衡调节。
近年来，越来越多的研究证实了上述观点。
一项将NK细胞用于急性髓系白血病（AML）的临床研究发现，在化疗后输注半相合NK细胞可以诱导预后不良的 AML 缓解[2]。
在类似的另一项研究中发现，将NK细胞输注作为 AML儿童缓解后巩固治疗具有一定的安全性，并且接受治疗的10名患者没有报告复发[3]。
此外，NK细胞过继疗法也被用于难治性淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）患者[4，5]。在以上临床试验中，均未有移植物抗宿主病（GVHD）不良反应的报告。
02
NK细胞疗法面临的挑战和解决方案
虽然在血液系统恶性肿瘤中过继性细胞疗法的疗效和安全性非常乐观，但肿瘤免疫逃避仍然是临床成功的障碍。肿瘤细胞表面存在NK细胞激活受体的应激配体，对于NK细胞将肿瘤细胞识别为异常细胞至关重要。
近年来，针对NK 细胞治疗障碍和解决方案，研究者主要围绕以下三个方向：
（1） 提高过继性 NK 细胞在体内持久性；
（2） 竞争抑制与NK细胞激活受体相互作用的肿瘤抗原；
（3） 减少肿瘤微环境中的免疫逃避。
图1（来自文献[1]）：NK 细胞治疗障碍和解决方案。
A：提高过继性 NK 细胞在体内持久性；
B：竞争抑制与NK细胞激活受体相互作用的肿瘤抗原；
C：减少肿瘤微环境中的免疫逃避。
03
NK细胞治疗的未来发展探索
随着NK细胞治疗越来越受到临床重视，研究者在不断探索中形成了一些共识。
首先，在血液系统恶性肿瘤中，NK细胞的抗肿瘤功能受到癌症定向治疗和肿瘤微环境的抑制，因此改善NK细胞的功能对于癌症治疗的成功至关重要。另外，对于血液系统恶性肿瘤患者而已，化疗、放疗和免疫抑制剂的使用会进一步损害了NK细胞的数量和功能，恢复自NK细胞的功能够改善疾病的治疗效果。
其次，联合药物疗法可以增加肿瘤细胞表面的NK细胞受体配体，可能是提高NK细胞识别肿瘤的一种方法。例如，聚ADP-核糖聚合酶-1 (PARP-1) 在抑制AML细胞上NKG2D配体的表达中发挥作用，PARP抑制剂可能是增加配体表达和改善白血病干细胞NK细胞检测的治疗靶点[6]。
图片来自文献[7]
再次，在基础研究领域，基因工程技术可以增强NK细胞功能，这位其临床应用展现广阔的前景。近年来，研究人员致力于开发新型 CAR 靶点以及NK特异性的CAR结构，这将成为NK细胞成功治疗血液系统恶性肿瘤的下一个重大突破，有望对多种血液肿瘤及实体瘤实现精准打击。发表在《新英格兰医学杂志》上的一项I/II期临床试验，以CD19为靶点的CAR-NK细胞疗法，在11名复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者中，8名显现出临床疗效，且未观察到重大毒性反应，其中7名（4 名患有淋巴瘤，3 名患有CLL）表现出完全缓解[7]。
虽然目前NK细胞疗法的应用存在一些挑战，但随着研究的继续进展，我们将迎来过继性NK细胞治疗领域激动人心的时刻。
[1] Lamb, M. G., Rangarajan, H. G., Tullius, B. P., & Lee, D. A. (2021). Natural killer cell therapy for hematologic malignancies: successes, challenges, and the future. Stem cell research & therapy, 12(1), 211. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02277-x
[2] Miller, J. S., Soignier, Y., Panoskaltsis-Mortari, A., McNearney, S. A., Yun, G. H., Fautsch, S. K., McKenna, D., Le, C., Defor, T. E., Burns, L. J., Orchard, P. J., Blazar, B. R., Wagner, J. E., Slungaard, A., Weisdorf, D. J., Okazaki, I. J., & McGlave, P. B. (2005). Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood, 105(8), 3051–3057. https://doi.org/10.1182/blood-2004-07-2974
[3] Rubnitz, J. E., Inaba, H., Ribeiro, R. C., Pounds, S., Rooney, B., Bell, T., Pui, C. H., & Leung, W. (2010). NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 28(6), 955–959. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.24.4590
[4] Bachanova, V., Burns, L. J., McKenna, D. H., Curtsinger, J., Panoskaltsis-Mortari, A., Lindgren, B. R., Cooley, S., Weisdorf, D., & Miller, J. S. (2010). Allogeneic natural killer cells for refractory lymphoma. Cancer immunology, immunotherapy : CII, 59(11), 1739–1744. https://doi.org/10.1007/s00262-010-0896-z
[5] Shi, J., Tricot, G., Szmania, S., Rosen, N., Garg, T. K., Malaviarachchi, P. A., Moreno, A., Dupont, B., Hsu, K. C., Baxter-Lowe, L. A., Cottler-Fox, M., Shaughnessy, J. D., Jr, Barlogie, B., & van Rhee, F. (2008). Infusion of haplo-identical killer immunoglobulin-like receptor ligand mismatched NK cells for relapsed myeloma in the setting of autologous stem cell transplantation. British journal of haematology, 143(5), 641–653. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07340.x
[6] Paczulla, A. M., Rothfelder, K., Raffel, S., Konantz, M., Steinbacher, J., Wang, H., Tandler, C., Mbarga, M., Schaefer, T., Falcone, M., Nievergall, E., Dörfel, D., Hanns, P., Passweg, J. R., Lutz, C., Schwaller, J., Zeiser, R., Blazar, B. R., Caligiuri, M. A., Dirnhofer, S., … Lengerke, C. (2019). Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion. Nature, 572(7768), 254–259. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1410-1
[7] Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., Nassif Kerbauy, L., Overman, B., Thall, P., Kaplan, M., Nandivada, V., Kaur, I., Nunez Cortes, A., Cao, K., Daher, M., Hosing, C., Cohen, E. N., Kebriaei, P., Mehta, R., Neelapu, S., … Rezvani, K. (2020). Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. The New England journal of medicine, 382(6), 545–553. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910607
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