FDA再对干细胞新药开绿灯：为糖尿病患者摆脱胰岛素寻求新方案！

近期，在美国糖尿病协会(ADA)的年度科学会议上，制药公司Vertex再次公布了其在研干细胞产品VX-880治疗1型糖尿病的1/2期多中心、单臂、开放临床试验中首批两名患者的详细随访数据[1]，引起不小轰动。

VX-880是近年来备受关注的一款干细胞治疗在研产品，是一种用于治疗1型糖尿病的同种异体干细胞，可分化成胰岛细胞，通过肝门静脉输注后可定居于肝脏，并分泌胰岛素，从而补充1型糖尿病患者胰岛素绝对缺乏的情况。

利用干细胞衍生胰岛细胞移植到肝脏从而治疗1型糖尿病是一次全新的尝试，可改变既往利用器官捐献者胰岛细胞所面临的来源短缺等难题。正如ADA负责研究和科学的副总裁Marlon Pragnell博士接受采访时所说：“患有1型糖尿病的人缺乏胰腺β细胞，不可能从器官捐献者移植中获得足够的β细胞，如果VX-880疗法能够被证明是安全有效性的，这将是糖尿病治疗史上的一次变革。”

两名1型糖尿病患者是该项临床试验的初步尝试，治疗前都经历了多次严重的低血糖发作，甚至在骑摩托车时因低血糖发作而发生车祸。两名患者的生活严重被1型糖尿病困扰，多种治疗手段均收效甚微，为了彻底摆脱疾病负担，他们接受了上述临床试验，虽然只接受了原计划VX-880目标剂量的一半，但其所取得的疗效却是令人振奋的。

首先，VX-880治疗后可以观察到外源性胰岛素依赖显著减少。

患者1是一名64岁男性，其1型糖尿病病史已经40余年，在接受VX-880的干细胞衍生胰岛细胞疗法后，其胰岛素使用量呈断崖式下降，从治疗前的每天34个单位的胰岛素注射减少到第90天的2.6个单位。到第210天，他能够停用胰岛素，到第270天，他达到了胰岛素独立的正式标准。（下图为患者1 90天时相关指标变化）。

图片来自文献[2]

对于患者2，其患1型糖尿病10余年，VX-880治疗后胰岛素剂量也显著减少，从治疗前的每天25.9单位减少到第57天时的18.7单位，此后保持稳定，到第150天保持在18.2单位。

其次，VX-880治疗后观察到内源性胰岛素产生明显增加。

C肽是除胰岛素外，另一项反映人体胰岛功能的重要指标，外源性使用胰岛素的患者,通常需要测C肽水平,因为其不受外源性胰岛素的影响，其值越高，表明内源性胰岛素分泌越多。

患者1和2在治疗前都检测不到C肽水平，表明其内源性胰岛素分泌功能极差。

治疗后90天，患者1空腹C肽为280 pmol/L，说明其已经恢复内源性胰岛素分泌，混合餐耐受试验（MMTT）刺激后其C肽峰值增加至560 pmol/L，表明治疗后其恢复了葡萄糖反应性胰岛素的产生。类似地，患者2的C肽水平随着随访时间的延长也在逐步恢复，在90天时增加到可检测的范围[1]。

研究还发现，患者在接受干细胞治疗后血糖得到长期控制。

糖化血红蛋白（HbA1c）在体内半衰期较长，可反映糖尿病患者近一段时间以来血糖控制情况，其含量越低表明血糖控制效果越好。

患者1的HbA1c从基线的8.6%下降到第180天的6.9%，到第270天下降显著，为5.2%。患者2在第57天从基线的7.5%下降到最低值的6.4%，此后在第150天时上升到7.1%，对于这一现象，有待进一步随访观察[1]。

从安全性角度，该干细胞疗法未引起严重不良反应。

在不良反应发生方面，尽管患者 1 在移植后早期经历了 6 次严重的低血糖事件，但在第 35 天后没有进一步的相关事件发生。患者 2没有严重的低血糖事件。

此外，其他不良事件的发生被认为与使用免疫抑制剂相关，而与VX-880无关，如患者1在肝功能检测中出现“轻微但自限”的升高；出现由于免疫抑制而自发消退的皮疹；以及在第186天时发生需要住院的脱水。患者2的不良反应均为轻至中度，最常见的是头痛和低镁血症，与VX-880无关[1]。

VX-880疗法是当下最受关注的糖尿病干细胞疗法之一。  在2021年，该疗法相继通过了美国FDA的新药临床试验申请以及快速通道资格（FTD）。

不过这款疗法的临床发展道路也遭遇着不少的坎坷。尽管上述首批两名患者随访过程中的数据亮眼，但是正当Vertex公司准备递增剂量，对第3名患者采用目标剂量治疗时，美国FDA却在今年5月要求暂停该临床试验，其表示出对于剂量增加后的安全性的担忧。

不过近期这款疗法迎来了新进展。近日，FDA再次批准了该项临床试验继续进行。暂停的临床试验在两个月内能再次被批准进行的情况是不多见的，这也再一次证明了VX-880疗法过硬的安全性与疗效。

随着暂停的解除，Vertex将开始再次招募高剂量组的患者。到目前为止，Vertex已经给一名患者注射了高剂量VX-880，给两名患者注射了低剂量，Vertex的目标是共招募17名患者，预计将在今年年底或2023年初公布更多数据[3]。

 此外，目前VX-880疗法需要同时联用免疫抑制剂以避免机体对于移植的异体细胞的攻击，但免疫抑制剂的使用会引发诸多不良反应。因此，研究人员目前正在探讨能够研发出不需要联合免疫抑制的方案，如将移植细胞封装以保护它们免受免疫系统的侵害，以及对移植细胞进行基因改造，使其一开始就不会激起免疫系统反应[4]。

正如该项目负责人之一的James F. Markmann博士所说：“如果我们有一种不需要免疫抑制的细胞移植方法，那么它可以被广泛使用。这是未来的机会，因为这些细胞可以无限量地生产。”