新角度概述CAR-T细胞疗法的趋势：治疗免疫性、传染性及心脏疾病等

CAR-T免疫细胞治疗已经成为了抗癌的重要手段。随着研究的开展，科学家发现了CAR-T免疫细胞在治疗其他领域疾病方面也潜力巨大。日前，《Biomedicines》杂志发表了最新综述[1]，从一个全新的角度概述了CAR-T细胞治疗的现代趋势和最新进展，重点介绍了在癌症以外疾病的应用，如自身免疫性疾病和COVID-19等。

CAR-T细胞疗法，其全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，首先采集患者自身的T细胞，在体外对其进行改造，使其带上能特异性瞄准肿瘤细胞表面抗原的受体，相当于给T细胞装上了一个GPS，然后将这些改造后得T细胞重新输注给患者，使其能够更加精准的狙击肿瘤细胞。

目前，CAR-T细胞疗法已经在肿瘤，尤其是血液系统肿瘤方面取得了良好疗效。在这篇综述中，作者关注CAR-T细胞在癌症以外疾病的应用，尽管病因不同，但一些疾病的发病机制有共同特征，它们都存在一种特定的与疾病相关的细胞成分，可使用CAR-T细胞对这些细胞成分进行靶向治疗。

许多自身免疫性疾病的发病机制仍未明确，但都涉及自身反应性B细胞激活，产生促进组织损伤的自身抗体，以及调节性T细胞的抑制等。因此，针对以上发病环节使用抗自身免疫CAR-T细胞进行治疗，从而消除免疫细胞对机体的攻击，这种免疫细胞疗法将是未来一大研究方向。

嵌合自身抗体受体T细胞(CAAR-T细胞)，其靶标是自身反应性B细胞表面的自身抗体蛋白，仅对携带特定自身抗体的免疫细胞有选择性细胞毒性，而不会导致免疫抑制。因此，这种细胞被认为可直接消除表面免疫球蛋白记忆B细胞，并间接消除产生致病自身抗体的短暂浆细胞。此外，针对自身免疫性疾病中调节性T细胞（Tregs）被抑制这一机制，研究人员将FOXP3（一种控制负责Tregs的发育和功能的途径的蛋白）转导到T细胞，形成CAR-Tregs，可调节患者体内Tregs功能和活力[1]。

图片来自文献[1]

寻常型天疱疮(PV)是一类由角质形成细胞黏附蛋白（Dsg3）自身抗体引起的危及生命的自身免疫性疾病，目前治疗手段有限。利用上述CAAR-T细胞的原理，研究人员设计出Dsg3-CAART细胞，在PV小鼠模型中表现出抗Dsg3B细胞的特异性消除，没有不良反应发生。目前，一项旨在确定黏膜型PV患者对Dsg3-CAART最大耐受量的临床试验目前正在招募I期受试者(NCT04422912)[1]。

传染性疾病的防治一直是当今社会的一大难题，虽然机体对这些入侵的病原体有一定的防御能力，但部分病原体致病力过强或者机体免疫力低下，就会导致传染病的发生与传播。免疫细胞是免疫系统的重要组成部分，增强免疫细胞数量与活力将会是治疗传染性疾病的强大武器。近年来，许多研究人员利用CAR-T细胞的精准靶向能力，以清除入侵的病原体。

慢性乙肝病毒感染患者通常不会产生足够强的免疫反应，长期无法清除乙肝病毒将会导致肝硬化甚至肝癌的发生。为此，研究人员设计了一款能够识别乙肝病毒表面抗原（HbsAg）的CAR-T细胞[2]，并在体外评估了其识别HBsAg颗粒和乙肝病毒感染细胞的能力，同时在人肝嵌合小鼠模型中检测了其对乙肝病毒感染肝细胞的疗效。

结果表明，抗HBsAg-CAR T 细胞在体外能准确识别HBs-Ag颗粒和HBV+细胞，在小鼠模型体内能有效降低HBs-DNA和HBsAg水平。该研究为进一步探索抗HBsAg-CAR T 细胞作为乙肝患者的免疫治疗手段提供了依据。

图片来自文献[2]

此外，在其他传染病治疗方面，如现在形式依旧严峻的新冠肺炎，也有研究人员尝试将CAR-T细胞用于其治疗，使CAR-T细胞能够精准清除病毒及被病毒感染的细胞，目前相关研究正在开展中。

随着研究的深入，越来越多的疾病被发现有望采用CAR-T细胞治疗。

比如说过敏性疾病，其发病的核心机制为4型超敏反应，为IgE介导。因此，设计出能够抗IgE的CAR-T细胞,从而清除IgE及分泌IgE的B细胞及浆细胞将会是过敏性疾病治疗的全新思路；

又如心脏纤维化，其与成纤维细胞的过度活化和扩张以及细胞外基质成分的沉积相关，会导致心力衰竭的发生，目前尚无可用的靶向疗法来治疗心脏纤维化。成纤维细胞活化蛋白 (FAP)是成纤维细胞的重要蛋白，通过构建抗FAP CAR-T细胞，可抑制成纤维细胞的活性，从而减轻甚至逆转心脏纤维化，目前已经在小鼠模型中取得成功[1，3]......

图片来自文献[1]

此外，CAR-T细胞治疗癌症以外疾病也陆续有临床试验正在开展，上图为目前已经登记注册的相关临床试验汇总。