盘点：免疫细胞治疗实体瘤的5项突破性成果

近期，由被誉为“CAR-T之父”的Carl June博士和他的团队开发的新式CAR-T细胞疗法也为治疗实体瘤重燃了希望。

研究表明[4]，在实体肿瘤微环境中存在多种高水平的抑制因子，如转化生长因子β (TGF-β），其会显著降低CAR-T细胞的疗效。因此他们团队通过基因编辑手段使得靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA)的CAR-T细胞的相关受体失活，从而能够抵抗TGF-β的抑制作用，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。

 该疗法在前期动物实验取得良好疗效的基础上，进行了Ⅰ期临床试验，这项临床试验最终有13名mCRPC患者进行了该疗法的治疗。

结果显示，新式CAR-T细胞疗法是安全有效的，CAR-T细胞在体内能发生扩增并持续存在，能显著富集至肿瘤组织中；此外，在疗效评估方面，13名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在细胞输注2周内迅速达到 PSA 水平 <0.1 ng ml ；此外，CT评估显示5 名患者 (38.5%) 在 3个月的影像评估中维持疾病稳定。其中一名患者在细胞治疗后观察到肿瘤消退的证据（其PSA在细胞输注后下降了 36%）[4]。

图片来自文献4

国际知名医学期刊《Nature》刊发文章精确地发现了增强抗原特异性T细胞的功能的基因，并探究了这些基因是如何调控抗癌相关的免疫细胞功能的[1]。这一研究将为CAR-T免疫细胞治疗实体瘤提供新的思路。

首先，研究人员对T细胞进行全基因组筛选，筛选到的LTBR是促炎细胞因子分泌的强驱动因子。LTBR细胞对激活诱导的细胞死亡也具有更强的抵抗力，并在重复刺激后保留了更大的功能。其次，研究人员发现LTBR的过表达显著改善T细胞的功能。作者还发现，添加LTBR会重建T细胞的基因组，触发许多其他增强T细胞功能的基因的表达。它们在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者功能丧失的T细胞中同时添加了LTBR和CAR，发现T细胞功能得到了提升。添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子，这对T细胞的抗肿瘤活性至关重要。

总体而言，在这一研究中，研究人员确定了能够增强免疫细胞的基因，使它们能够在体内持续存在，并且提高它们攻克肿瘤细胞的能力。未来，利用修饰基因增强T细胞的功能，不仅在血液肿瘤上带来更大的治疗效果，而且还会在靶向实体肿瘤上发挥关键作用。

参考文献：

[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/

[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/

[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm

[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/

[5]Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7