新综述：间充质干细胞外泌体在脑损伤、肝病、新冠肺炎等领域的应用

日前，发表在《Cells.》的综述[1]总结了间充质干细胞外泌体在再生医学领域的应用，阐述了间充质干细胞外泌体在伤口愈合、脑损伤、肝病、心血管疾病、骨再生、新冠肺炎等问题上的最新发现。从这篇综述中可以看出，间充质干细胞外泌体正逐渐成为再生医疗领域的“新武器”，打开更多疾病治疗的新大门。

研究已经表明，间充质干细胞的修复作用归因于其旁分泌功能，其中包括分泌的囊泡，如外泌体。间充质干细胞外泌体在各种疾病治疗和损伤修复中发挥了巨大的作用，近年多项相关试验表明，在各种损伤和疾病模型中，间充质干细胞外泌体可以作为间充质干细胞的替代选择。

外泌体是一种细胞外囊泡，由细胞（如间充质干细胞）分泌，携带治疗有效载荷，包括蛋白质、核酸、脂质、酶和代谢物。间充质干细胞外泌体具有良好的生物学特性，近年来已经在伤口愈合、神经损伤、肝病以及新冠肺炎等领域被广泛研究应用。

图片来自文献[1]

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图注：伤口愈合过程包括四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑。(1)止血是血液凝固的过程，是伤口愈合过程中最短的阶段，持续时间只有几分钟。(2)炎症期包括凝血、吞噬作用、清除异物以及在损伤部位募集生长因子和抗炎细胞。(3)增殖期包括纤维增生、血管生成和细胞迁移、细胞募集、上皮再形成和伤口收缩。(4)重塑阶段，I型胶原蛋白取代了伤口部位的III型胶原蛋，最终形成疤痕。

外泌体，特别是源自间充质干细胞的外泌体，在促进伤口愈合方面显示出巨大的潜力。外泌体可直接应用于皮肤损伤，在动物模型中已显示其可促进胶原蛋白合成以及成纤维细胞和角质形成细胞的增殖和迁移。此外，外泌体通过对生长因子的调节，调节细胞增殖和分化、抑制免疫、促进血管生成。

外泌体还是重要的炎症调节剂之一，可促进巨噬细胞极化并减弱细胞因子分泌。即使在慢性伤口和糖尿病等合并症状态下，外泌体对增殖、胶原沉积和血管生成也显示出显著的作用。

目前，外泌体掺入凝胶中应用于损伤的新技术正在开发中[2]，这种治疗方法已被证明比单次直接使用外泌体更有效。在伤口愈合策略不断发展的过程中，外泌体的应用提升了伤口愈合技术的效益和效率。

脑部损伤，包括创伤性脑损伤 (TBI) 或中风，可导致长期残疾和预期寿命缩短。间充质干细胞外泌体不仅能够通过静脉内或鼻内给药穿过血脑屏障，而且在治疗慢性炎症和促进健康愈合方面也具有益处，是十分具有前景的复杂脑损伤治疗方法。

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骨髓、脐带和脂肪组织等各种来源的间充质干细胞外泌体在调节创伤性脑损伤后的炎症反应方面显示出巨大的潜力。间充质干细胞外泌体可使损伤部位炎症反应降低，从而通过增强神经发生和血管生成来改善恢复脑部损伤。研究发现，脑震荡后给予间充质干细胞外泌体不仅可以帮助组织恢复，还可以改善脑损伤后常见的运动和认知缺陷。

其次，外泌体不仅被认为是中风严重程度的潜在生物标志物，而且在治疗中风方面非常有益。缺血性中风早期溶栓治疗的药物主要是组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，研究发现[3]，与单独的 tPA 治疗相比，在 tPA 治疗中添加外泌体显著改善了中风后的脑功能评估结果。在中风模型中提供间充质干细胞外泌体可实现长期神经保护、改善神经发生和神经血管重塑，以及增强运动功能、协调性、感觉运动和空间学习方面的行为和神经学表现。

肝病包括肝硬化和肝细胞癌等疾病，肝病的治疗方法各不相同，但一些研究已经确定，外泌体可能具有肝病诊断和治疗的双重功能。

一方面外泌体可以作为特异性生物标志物用于肝病诊断，另一方面肝脏中外泌体的再生能力已被探索用于肝病治疗。

外泌体通过 Wnt 信号通路促进血管生成，促进肝衰竭后的肝脏修复和再生；通过在靶肝细胞中形成 1-磷酸鞘氨醇，从而在缺血、再灌注损伤或部分肝切除术后实现细胞增殖和肝再生。

此外，在肝脏缺血再灌注损伤中，外泌体可以抑制炎症反应、减弱氧化应激反应和抑制细胞凋亡。以上特性表明外泌体是肝病的一种可行治疗选择。

外泌体在心血管疾病的治疗中具有治疗效用。外泌体已被广泛认为具有调节血管生成、心肌细胞肥大、心脏纤维化、控制血压和抗凋亡等心血管生理和病理作用。在心血管疾病治疗中，外泌体可以促进心脏应激后的重塑，加快恢复心脏收缩功能。

此外，外泌体具有免疫原性低、栓塞风险最小和生物相容性好等特性，并且可以通过多种方式递送至心脏。基于外泌体的无细胞疗法对心血管疾病的治疗潜力适用于多种疾病，包括心肌梗塞、动脉粥样硬化和扩张型心肌病。

此外，研究表明外泌体的心脏保护作用可以通过缺氧预处理、基因编程或药物干预等预处理来增强[4]。

近年来，基于组织工程的生物材料和细胞疗法已成为治疗骨折的主要参与者。研究已经确定，细胞疗法的生物学效应主要是通过外泌体实现的。外泌体介导细胞通讯并参与骨微环境的调节，在骨重塑和骨折愈合中具有潜在调节作用，可用作促进骨组织修复的个体化治疗策略。

各种来源的外泌体已被证明对骨修复有益，其中最主要的是源自间充质干细胞的外泌体。骨重塑是一个长期的过程，其中外泌体可以发挥关键的调节作用。来自成骨细胞的外泌体刺激体内破骨细胞的分化，因此外泌体治疗可用于增强受损组织的去除。

此外，研究表明[5]，过度激活的炎症反应或炎症减弱会分别导致骨组织损伤或坏死组织积聚。源自间充质干细胞的外泌体通过有效抑制促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 的水平，同时增加抗炎因子 TGF-β 的水平来减少基于炎症的骨折愈合延迟。

间充质干细胞和间充质干细胞衍生的外泌体具有抑制炎症反应和防止多器官衰竭进展的强大能力。在新冠肺炎中，在感染肺部后，病毒与其他免疫细胞一起触发细胞因子分泌的免疫反应，导致称为细胞因子风暴的高度炎症状态。在新冠患者中移植间充质干细胞具有免疫调节作用，可以通过间充质干细胞的再生潜力防止细胞因子风暴并减少对组织的损伤。

研究表明[6]，间充质干细胞外泌体抑制细胞因子释放并降低炎症水平。除此之外，研究还表明外泌体可以帮助肺纤维化条件下的肺再生。因此，外泌体可能与其他疗法联合用于治疗重症新冠患者，限制患者的呼吸系统并发症。

近年来，已经确定外泌体具有调节潜力，并在多种生物过程中发挥关键作用。外泌体对慢性伤口愈合、神经损伤和心血管功能障碍等疾病显示出巨大的治疗潜力。

尽管外泌体在多种疾病的治疗研究中取得了重大成就，但挑战依然存在。虽然许多蛋白质、RNA、脂质和代谢酶已在外泌体中发现，但对其功能和分选机制知之甚少。

总体而言，间充质干细胞外泌体在再生医学和组织工程中的潜力非常明朗。未来，在完成充分和高质量的临床前研究基础上，迫切需要设计更多的临床试验来评估外泌体在人类多种治疗中的有效性和安全性，从而推动这种方法走向临床应用，带来全新疗法。