国内已有IND获批！干细胞在牙周组织再生中的应用和挑战

截止目前，国内共有21个间充质干细胞新药获得临床试验默示许可，其中适应症就包括了牙周组织相关的疾病。这说明人们越来越关注干细胞疗法，尤其是间充质干细胞在再生医学领域中的潜在优势，那么这些潜在优势有哪些呢？日期，发表在《EXCLI J.》杂志上的综述给了我们答案[1]：间充质干细胞疗法对牙周组织再生提供了新的临床策略。

牙周再生是指受损的牙周附着装置（牙骨质、牙周韧带和牙槽骨）完全恢复到原有的结构和功能状态。牙周组织的再生模仿了牙周组织的发育过程，其中招募具有分化潜力的细胞（干细胞）并产生牙骨质、牙周韧带和牙槽骨是这一过程的关键点。

用于再生医学的干细胞类型可分为两类：胚胎干细胞 (ESC) 和成体干细胞 (ASC)。间充质干细胞是目前研究最多的成体干细胞类型之一，它们包括来自人体中几乎所有组织的细胞。

与胚胎干细胞相比，虽然间充质干细胞再生能力有限，但它们很容易获得并且具有免疫耐受性。间充质干细胞已被用于促进牙齿组织、骨、软骨、肌肉、神经再生，参与多种疾病的治疗，例如脑缺血、肝纤维化、糖尿病、类风湿性关节炎和阿尔茨海默病。

图片来自文献[2]

自我繁殖、多能性、长寿命、可塑性等特征，使干细胞成为再生疗法的绝佳候选者。干细胞能够在牙再生的多个过程发挥重要作用。

图片来自文献[1]

牙根周围高度特化的结缔组织称为牙周韧带 (PDL)，它在将牙齿嵌入颌骨、维持牙齿稳态、修复、喂养等方面起着关键作用。

牙周膜干细胞（PDLSCs）源自间充质干细胞，其很少存在于牙囊中，主要位于血管和骨内膜间隙附近，具有较强的生长潜力。牙周膜干细胞可以分化成各种类型的间充质谱系细胞，如软骨细胞样细胞、脂肪细胞样细胞、成骨细胞样细胞，其中成骨细胞样细胞最具有临床价值。成骨细胞样细胞能够形成茜素红阳性矿化结节，并高表达骨相关标志物，从而形成骨、细胞牙骨质、牙髓样复杂结构（含有成牙本质细胞样细胞和血管）。

Hertwig 上皮根鞘 (HERS) 细胞被认为是牙骨质的发生来源，它能够在牙根颈周围产生一层薄薄的脱细胞牙骨质，还可以形成较厚的细胞牙骨质覆盖牙根的下部。在受损的牙周组织中，牙骨质特异性蛋白（CEMP）负责通过诱导特定的信号通路，诱导牙周膜干细胞（PDLSC）、牙囊干细胞（DFSC）和脂肪干细胞（ADSC）分化为成牙骨质细胞和成骨细胞，从而导致牙周再生、牙周韧带纤维形成、牙周血管生成、并产生牙骨质样矿化细胞外基质。

唾液腺的再主要通过两种方法：1）组织工程构建和移植人工唾液腺；2）在受损的唾液组织中移植干细胞来重建唾液腺的功能。恢复受损唾液腺功能最多使用的干细胞类型是间充质干细胞（MSCs）。

全牙缺失可能会严重影响患者的生活质量和自尊。牙齿是人体的主要器官之一，由多个硬组织和软组织构成。牙釉质、牙本质和牙骨质是围绕牙髓的硬组织，是牙齿中唯一的血管化组织。

通常，新牙的形成主要通过重组牙胚和牙形支架两种途径。重组牙胚使用真皮间充质干细胞（DMSCs）和去分化来源的表皮干细胞（DESC），将其移植到牙槽骨中以进一步生长并从牙龈中萌出新牙；牙形支架则在填充真皮间充质干细胞（DMSCs）和DESCs后植入牙槽骨，最终形成具有功能性的牙齿。

干细胞再生疗法被认为是目前最先进的牙周组织疾病疗法，最常用于牙周组织再生的干细胞类型分别是来自骨髓来源的间充质干细胞、牙髓干细胞、成体干细胞、骨膜衍生干细胞和骨祖细胞等。

在研究间充质干细胞等的免疫调节功能方面还有很长的路要走，了解干细胞移植过程中的免疫调节特性对移植过程中实现最佳组织再生和控制局部免疫反应至关重要。

自体干细胞已经开始用于一些再生牙髓和牙周组织的临床试验，有些开始陆续公布临床研究结果。未来，基于干细胞的再生疗法有望使世界上许多牙周组织疾病患者获益，随着现代成像系统、纳米技术和数学建模技术的不断发展，这些技术将帮助干细胞疗法在更短的时间内获得更可靠和定性的结果。

参考文献：