新综述：间充质干细胞移植是治疗卵巢早衰的有效方法

来源：博雅

日期： 2022.01.27

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卵巢早衰（POF）是女性40岁前不孕的主要原因之一，其特征是闭经、雌激素水平低、促性腺激素水平高和缺乏成熟卵泡。卵巢早衰（POF）发病具有年龄特异性，在35岁之前每250名女性中就有1名，在40岁之前每100名女性中就有1名。卵巢早衰（POF）不仅导致不孕，还会增加心血管疾病、骨质疏松症和性功能障碍的发生风险。虽然目前已经采用了各种方法来治疗卵巢早衰（POF），但大多数治疗方法收效甚微。近年来，干细胞移植成为了卵巢早衰（POF）治疗的研究热点之一。

日前，发表在《Reproductive sciences》和《Stem cell research & therapy》上的两篇综述均认为[1-2]，间充质干细胞（MSC）移植是治疗卵巢早衰（POF）中最有效的方法。

卵巢早衰的疾病概况

目前，认为卵巢早衰（POF）与一些遗传性疾病、自身免疫性疾病和环境因素有关。

卵巢卵泡包括3种类型的细胞：颗粒细胞，卵母细胞和卵泡膜细胞，其中颗粒细胞和卵母细胞具有卵泡生长和发育所必需的FSH和LH受体。青春期后，每个月经周期的黄体期向卵泡期转化时，在激素的调控下优势卵泡成熟并排卵。

卵巢早衰（POF）患者该过程发生了变化，患有相关遗传性疾病或接受过化疗、盆腔放疗和卵巢手术的患者卵巢中几乎没有残留的卵泡；患有自身免疫性疾病的患者其成熟卵泡遭到自身免疫系统的攻击而受损。

图一（来自文献[1]）

多种干细胞被用于治疗卵巢早衰（POF）

干细胞具有自我修复和再生的能力，最近对POF动物模型的研究表明，干细胞治疗可以改善卵巢结构和功能，因此干细胞移植可能是卵巢早衰（POF）的有效治疗方法。

表一（来自文献[1]）：当前POI治疗的临床结果

表二（来自文献[1]）

NO.1

人羊膜干细胞（hAMSC）

人羊膜干细胞（hAMSC）是从羊膜中分离出来的干细胞。人羊膜干细胞（hAMSC）具有多种分化能力和类似于其他多能间充质干细胞（MSC）的抗炎作用。

研究发现[3]，在试验小鼠中移植人羊膜干细胞（hAMSC）可降低炎症细胞因子，增加雌激素和降低FSH水平，从而维持卵泡持续健康地生长，降低卵泡闭锁率并恢复生育能力。

NO.2

脐带间充质干细胞（UCMSC）

脐带间充质干细胞（UCMSC）是多能、非造血祖细胞，可以分化成多个细胞系。

动物试验表明[4]，脐带间充质干细胞（UCMSC）移植能够恢复POI小鼠卵巢功能和生育潜力，使其FSH水平显着降低、血清AMH水平升高。脐带间充质干细胞的作用机制可能是由于卵巢血管生成的增加，促进了颗粒细胞增殖和卵泡的生长发育。

NO.3

胎盘衍生干细胞（hPMSC）

人胎盘来源的间充质干细胞（hPMSC）也属于多能、非造血祖细胞，具有高度分化和增殖潜力。与其他类型的干细胞相比，人胎盘来源的间充质干细胞（hPMSC）很容易获得。

动物试验中[5]，静脉注射胎盘衍生干细胞（hPMSC）的小鼠主要通过两种途径恢复卵巢内分泌功能：增加小鼠转化生长因子β（抑制炎症并有助于卵巢功能的恢复）和减少干扰素γ（抑制排卵并促进滤泡闭锁）。

NO.4

骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BMSC）是一种免疫原性低的成体干细胞，与其他干细胞类似，具有增殖和多能分化潜力，并且在适当的条件下，能够分化成骨骼、软骨和脂肪细胞。具有增强内源性细胞功能和调节免疫反应方面的作用，能被用于修复组织损伤。

此外，骨髓间充质干细胞（BMSC）易于在体外分离和生长。多项临床试验表明[6]，患有POI的女性通过自体骨髓间充质干细胞移植疗法，升高了基线雌激素水平、改善了更年期症状甚至成功受孕。

总结：间充质干细胞治疗卵巢早衰前景广阔

卵巢早衰（POF）极大地影响了年轻女性的身心健康，目前主要通过激素疗法来减轻雌激素缺乏症的症状，但疗效欠佳。干细胞具有自我改善和再生的潜力，可以改善卵巢功能、增加卵泡数量、提高性激素水平、减少颗粒细胞凋亡，可用于治疗卵巢早衰（POF）和不孕症。

间充质干细胞移植在卵巢早衰（POF）治疗方面具有广泛的应用前景，但未来仍需关注其治疗的安全性，特别是对母体和后代的长期影响方面。相信随着研究的进展，间充质干细胞会给更多的卵巢早衰患者带来福音！

参考文献：

[1] Ulin, M., Cetin, E., Hobeika, E., Chugh, R. M., Park, H. S., Esfandyari, S., & Al-Hendy, A. (2021). Human Mesenchymal Stem Cell Therapy and Other Novel Treatment Approaches for Premature Ovarian Insufficiency. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.), 28(6), 1688–1696. https://doi.org/10.1007/s43032-021-00528-z

[2] Shareghi-Oskoue, O., Aghebati-Maleki, L., & Yousefi, M. (2021). Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure. Stem cell research & therapy, 12(1), 454. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02529-w

[3] Xiao, G. Y., Liu, I. H., Cheng, C. C., Chang, C. C., Lee, Y. H., Cheng, W. T., & Wu, S. C. (2014). Amniotic fluid stem cells prevent follicle atresia and rescue fertility of mice with premature ovarian failure induced by chemotherapy. PloS one, 9(9), e106538. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106538

[4] Mohamed, S. A., Shalaby, S. M., Abdelaziz, M., Brakta, S., Hill, W. D., Ismail, N., & Al-Hendy, A. (2018). Human Mesenchymal Stem Cells Partially Reverse Infertility in Chemotherapy-Induced Ovarian Failure. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.), 25(1), 51–63. https://doi.org/10.1177/193371911769970532

[5] Yin, N., Zhao, W., Luo, Q., Yuan, W., Luan, X., & Zhang, H. (2018). Restoring Ovarian Function With Human Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells in Autoimmune-Induced Premature Ovarian Failure Mice Mediated by Treg Cells and Associated Cytokines. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.), 25(7), 1073–1082. https://doi.org/10.1177/193371911773215647

[6] Igboeli, P., El Andaloussi, A., Sheikh, U., Takala, H., ElSharoud, A., McHugh, A., Gavrilova-Jordan, L., Levy, S., & Al-Hendy, A. (2020). Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. Journal of medical case reports, 14(1), 108. https://doi.org/10.1186/s13256-020-02426-5

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