回顾渐冻症治疗十大要闻：临床III期的两款干细胞新药受关注

近日，海外媒体盘点了2021年渐冻症相关的十大新闻[1]，这些新闻均与新药获批或者临床试验结果等有关，其中三项与干细胞治疗相关，这也反映出目前干细胞治疗渐冻症正渐渐成为主流研究趋势。

渐冻症，学名为肌萎缩侧索硬化（ALS），顾名思义，其症状为全身肌肉逐渐僵硬，是一种神经退行性疾病，引起大脑和脊髓中的神经细胞死亡，从而导致身体肌肉逐渐衰弱，肢体功能丧失，瘫痪，呼吸困难，并最终死亡。目前，渐冻症致病原因不明，获批治疗药物只有利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（edaravone），两者能减缓疾病的进展，但不能逆转疾病，无法实现治愈。

2021年3月下旬，一项在韩国获批的3期临床试验招募ALS患者，计划入组115名患者。这项名为ALSummit(NCT04745299)的研究旨在评估NeuroNata-R在ALS患者中的长期安全性和有效性。参与者将被随机分配到NeuroNata-R组或安慰剂组(不含干细胞的脑脊液)。所有入组患者都将接受利鲁唑标准治疗。据统计，截至去年12月，韩国已有300多名ALS患者接受了NeuroNata-R的治疗。

NeuroNata-R是从患者的骨髓中分离得到的自体间充质干细胞，在实验室中培养，然后将它们与患者的脑脊液混合，通过直接注射到椎管内回输给患者。第一次NeuroNata-R注射通常在骨髓分离培养后一个月进行，然后大约一个月后进行第二次注射。

此次NeuroNata-R获得批准的3期临床试验是在前期已经完成的1期和2期临床试验的基础上进行的。该产品的1期临床试验结果于2015年发布，旨在初步评估NeuroNata-R的安全性。对7名患者注射后进行12个月的随访，随访期间没有发生与治疗相关的严重不良反应，所有的副作用都是轻微的和一次性的。注射后最常见的与治疗相关的不良反应是发热、疼痛和头痛[1]。

在1期试验取得良好结果后，该团队又抓紧进行了2期临床试验，于2018年发布结果[2]。64名ALS患者被随机分配到单独利鲁唑(对照组，n=31)或联合NeuroNata-R注射(试验组，n=33)。结果显示，试验组和对照组的安全性方面无差异。根据ALS功能评定量表修订版(ALSFRS-R)评分，从基线到注射后4个月和6个月，试验组ALSFRS-R评分的平均变化均低于对照组。此外，试验组的促炎因子减少，抗炎细胞因子增加。

图片来自文献[3]

2021年2月，美国BrainStorm公司与FDA官员会面，讨论了该公司产品NurOwn的半自动制造工艺计划。BrainStorm公司一直在收集有关计划中的半自动商业制造流程可行性的数据，该公司报告称，该流程已进入高级设计阶段。FDA就这一新工艺的规划以及当前工艺的几个关键方面也提供了反馈。BrainStorm首席执行官Chaim Lebovits在一份新闻稿中表示：“我们对此次会面的结果感到高兴，FDA对未来半自动流程的预期要求提出了可行的指导意见。”

据了解，BrainStorm公司正在研究基于细胞的肌萎缩侧索硬化症(ALS)疗法，NurOwn便是其中的一项产品，NurOwn疗法包括从患者的骨髓中收集间充质干细胞（MSCs），收集的细胞在实验室中扩增和分化成能产生大量神经营养因子的细胞。这些细胞，被注射到患者的椎管内，在那里它们可能会修复ALS患者受损的神经细胞。此外，该疗法使用自体细胞，可将潜在威胁生命的免疫排斥反应的风险降到最低。

美国BrainStorm公司对189名疾病进展迅速的ALS患者进行了3期临床试验(NCT03280056)，以进一步评估其产品NurOwn。

他们接受了每隔一个月总共三次NurOwn（试验组）或安慰剂（对照组）椎管内注射。虽然这项试验未能实现其主要和次要终点，即在总体人口中减缓疾病进展，但NurOwn在疾病进展较慢的患者组中产生了具有临床意义的作用，会使病情较轻的患者受益。

FDA对该结局也发表了观点，可以为 NurOwn 的未来试验敞开大门，称如果该公司计划进行任何进一步的研究，FDA将继续就该疗法提供建议。

图片来自文献[4]

虽然3期临床试验取得的结果不太明显，但在2期试验中却可以看到NurOwn的显著疗效。这项研究招募了48名ALS患者，随机3：1分为治疗组与安慰剂对照组，分别接受1剂NurOwn(n=36)或安慰剂(n=12)，并随访6个月。分别于注射前和注射后2周采集脑脊液。

结果显示，这项研究达到了主要终点，在随访期间，与安慰剂相比，接受NurOwn治疗的患者经历ALSFRS-R斜率（此指标改善越多表明疾病控制越好）改善1.5点/月的比例更高，并且在疾病进展迅速的患者4周和12周时显著改善。接受NurOwn治疗的患者脑脊液神经营养因子增加，脑脊液炎症生物标志物减少(p<0.05)[4]。

渐冻症，作为一种罕见病，目前尚无有效治疗手段。近几年，干细胞疗法被发现有治愈渐冻症的希望，许多研发机构及公司正在致力于相互合作，促进药物的开发和批准，以治疗这种毁灭性的疾病。未来，需要现有的所有加快开发和审批的途径以推动干细胞相关产品在ALS治疗上的研究应用，让渐冻症患者得到 “解冻”！