盘点| 2021年干细胞治疗肝病：透过现状看未来

每年，全世界死于肝硬化并发症的约有100万人，肝硬化是全球第11大最常见的死亡原因，严重威胁人类健康。而我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。

当前针对肝硬化这一恶魔，现有的内科治疗往往效果不佳，较为可行的选择便是肝移植。但是众所周知，机体对移植器官具有高度排斥性，因此，细胞疗法作为替代方案逐渐走入人们世界中。细胞治疗肝硬化的历史，经历了最早的自体骨髓细胞回输，到异基因间充质干细胞，再到外泌体治疗的不同阶段。

2021年，干细胞治疗肝病在临床研究及转化上取得了多项成果，包括突破性临床研究结论、干细胞研究项目备案、项目启动及招募患者等。同时，2021年也有研究者在clinical and molecular hepatology系统总结了干细胞治疗肝病所取得的成绩及进展，从干细胞到基于干细胞外泌体的研究，推动了这一领域取得了新突破！

图：从基于细胞的疗法到无细胞疗法（外泌体或 EV）的流程，图片来自文献[1]

医学技术的发展改善了肝病的预后，加上肝脏具有高度再生能力，因此可通过消除潜在的导致功能障碍的致病因素来达到部分改善纤维化的目的，继而改善患者肝功能。但是这也只能做到部分改善，一旦超过某一点肝硬化的发展，消除致病因子这种做法将失去其作用，不再促进纤维化的回归，这时候，肝硬化可能进展为肝癌或肝功能衰竭。

随着时间的流逝，众多学者、医者致力于发掘怎样延缓甚至逆转肝纤维化，以达到改善肝病患者预后的目的。研究发现[2]在肝损伤期间，正常静止的肝星状细胞 (HSC) 被激活，导致活化的肌成纤维细胞产生过多的细胞外基质 (ECM) 成分，从而导致肝纤维化。而一旦肝毒性刺激被去除，激活的肌成纤维细胞的数量减少，肝纤维化得以逆转或改善。

当前肝纤维化的治疗方法多种多样，其中便包括了细胞疗法。基于细胞的治疗主要关注改善肝纤维化，同时它也能够产生其他有益效果，包括减少炎症和促进肝脏再生。

间充质干细胞分泌的可溶性因子具有抗炎、抗纤维化、抗氧化和血管生成的作用，加上其相对容易获得、可以扩增和冷冻保存，同时还能保持其活力，因此间充质干细胞介导的基于细胞的疗法的研究在全球范围内进行：根据ClinicalTrials.gov，已有超过1,100个基于间充质干细胞的临床试验注册在多个学科，其中51个在2006年后开始聚焦肝病的治疗。

图片来自文献[1]

动物实验[3]发现注射了间充质干细胞后，模型鼠的肝纤维化减少，肝细胞增殖增加，此外，肝酶的血液水平也有所降低，从而证实间充质干细胞可对鼠的肝硬化有着较好的治疗作用。

虽然间充质干细胞注射后只有少数能够直接到达肝脏，但是其衍生的可溶性因子（包括 EV 和外泌体）仍然对靶器官（包括肝硬化中的肝脏）产生治疗作用，这提示采用无细胞治疗将成为可能。

当前，在大多数肝硬化临床研究中，不仅关注肝硬化，还关注急性慢性肝功能衰竭 (ACLF)。由于间充质干细胞在炎症期间表现出更强的治疗作用，因此它们在急性慢性肝功能衰竭的背景下可能特别有效。但让人遗憾的是，许多以间充质干细胞为导向的临床试验尚未进展到 I 或 II 期之后。仍然有待进一步开展及探索。

细胞外囊泡（EVs）是细胞自然释放的膜结合颗粒的通用术语；外泌体是这些细胞外囊泡的一个亚型。EV 和外泌体曾经被认为是细胞碎片的“垃圾袋”，但是，随着学者对这些物质的认识不断深入，它们有可能成为下一代诊断和治疗工具的潜力。

与干细胞一样，外泌体表现出许多生物活性，并在多种系统疾病背景下显示出治疗潜力。许多研究已经发现，外泌体的功效几乎与细胞疗法相当，这表明外泌体具有作为下一代疗法的可能性。

图片来自文献[1]

研究证实[4]，外泌体可改善肝硬化小鼠的肝纤维化，在小鼠肝损伤模型中促进肝脏再生和肝细胞增殖，其通过抑制巨噬细胞缓解急性肝衰竭炎症小体活性，改善小鼠肝衰竭后的存活率。此外，一些相关研究还表明：荧光标记外泌体会优先进入受损（相对于正常）肝脏中，而不会像间充质干细胞一样只有少部分到达肝脏。

基于细胞的治疗已被开发为肝移植的潜在替代方案，但其仍处于早期临床试验阶段。而无细胞疗法克服了细胞疗法相关的一些限制，已经作为下一代治疗技术正在开发中，与肝病相关的临床试验预计将在不久的将来启动并输出新成果。未来值得期待！