临床已启动！NK免疫细胞治疗卵巢癌等实体肿瘤向前迈进

自然杀伤细胞（NK细胞）是先天免疫系统的重要组成部分，在不需要事先抗原刺激的情况下，介导对病毒感染和恶性细胞的强大反应。

近日，日本京都大学已经启动了干细胞来源NK细胞治疗卵巢癌的临床试验，今年9月首例50岁女性参加临床试验后至今未出现严重副作用。本次临床试验还将有18例卵巢癌患者参与，共同验证疗效安全性和有效性。

这让人们看到了NK细胞在癌症治疗领域的巨大潜力。

NK细胞已经被广泛应用到癌症等疾病的临床治疗研究当中。那么，NK细胞是如何帮助人们抗癌的呢？发表于《Stem Cell Research & Therapy 》的一篇综述详细介绍了NK 细胞的生物学特征，以及通过各种手段延长其寿命和增强抗癌功能。

自然杀伤(NK)细胞是一种天然淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞的5-15%，与B和T淋巴细胞相比，其半衰期较短，因此需要持续补充，NK细胞由骨髓中的CD34+造血祖细胞发展而来，它们的分化在外周淋巴组织中完成。

图片来自文献[1]  NK细胞发育历程

NK细胞可以通过多种机制杀死靶细胞，主要利用两种细胞毒机制——颗粒胞吐和死亡受体。

对于颗粒胞吐，含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒被释放到免疫突触中。通过在靶细胞膜上形成孔洞，穿孔素促进颗粒酶进入靶细胞，在那里这些蛋白酶裂解靶诱导细胞凋亡。死亡受体包括Fas配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)，它们与靶细胞上的配体结合，从而诱导细胞凋亡。此外，NK细胞还参与包括树突状细胞(DC)、T和B细胞在内的其他关键免疫细胞相互作用的复杂网络，通过细胞因子和趋化因子启动适应性免疫[1] 。

与其他免疫细胞相比，NK细胞在癌症免疫治疗中的优势包括快速有效的反应，不会引发移植物抗宿主病(GvHD)，轻微甚至没有细胞因子释放综合征(CRS)，并且没有神经毒性。

图片来自文献[1]

免疫记忆是免疫系统的重要一环，包括B和T淋巴细胞等在与以前接触过的抗原再次相遇时，可通过免疫记忆迅速产生反应。长期以来，NK细胞一直被认为是短暂的、非特异性的，并且不能记住先前的抗原。

然而，最近的研究支持NK细胞记忆的存在。类似记忆的特征可以通过IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子短期激活NK细胞而产生，称为细胞因子诱导记忆样NK细胞（CIML NK细胞），从而延长其寿命和增强抗癌功能。

临床前研究和早期临床试验证明了CIML NK细胞的安全性和临床应用前景，使它们成为新的过继细胞免疫治疗策略的热点细胞类型。此外，正在努力用新的基因结构武装它们，以增强肿瘤的靶向性和功能[1]。

图片来自文献[1]

近年来，科学研究已经发现，这种延长寿命和增强抗癌功能的胞因子诱导记忆样NK细胞（CIML NK细胞），在临床试验中表现出了巨大的应用前景。

在一项动物试验中[2]，IL-12/15/18预激活的小鼠NK细胞与放射联合显著减少了小鼠肿瘤的生长，并显著延长了受体小鼠的存活。22%的治疗小鼠完全排斥肿瘤并保持无瘤状态。

图片来自文献[2]

此外，对CIML NK细胞抗卵巢癌的研究表明[3]，与传统的NK细胞相比，CIML NK细胞能够增强多种细胞因子的产生和对卵巢癌细胞的杀伤作用。

在临床研究方面，在复发/难治性急性髓系白血病(AML)患者中首次进行了CIML NK细胞的1期临床试验(NCT01898793)[4]，在患者接受氟达拉滨和环磷酰胺去淋巴后，输注CIML NK细胞。这项研究共纳入了19名患者，可评估的患者中没有一人出现任何重大毒性反应，包括细胞因子释放综合征(CRS)或移植物抗宿主病(GvHD)等。结果显示，有超过 50%的患者能够清除原始细胞，达到完全缓解。

图片来自文献[4]

此外，目前还在开展CIML NK细胞在半相合造血干细胞移植后复发的髓系恶性肿瘤患者中的应用(NCT04024761)；以及评估同种异体CIML NK细胞在晚期转移性头颈癌患者中的潜在安全性和潜在疗效(NCT04290546)等研究。

最近的研究还将嵌合抗原受体(CAR)应用于CIML NK细胞。目前已经在体外和异种小鼠模型中[5]证明了CAR-CIML NK细胞治疗NK耐药的B淋巴瘤恶性肿瘤的可行性和有效性，过继转移后，CAR-CIML细胞在体内增殖，显著降低了肿瘤负担，提高了治疗小鼠的存活率。

图片来自文献[1]

目前，基于NK细胞的过继细胞疗法是研究的一大热点，尤其在肿瘤治疗领域。已经有许多临床研究正在或者已经评估了其安全性与疗效。同时，有一些存在问题也有待解决，如过继转移的NK细胞持久性差、难扩增和易耗尽。此外，NK细胞的治疗在实体肿瘤中的疗效仍有待提高。有研究者认为，为了实现 NK细胞持续增强的效应功能，未来可以与CAR等基因工程相结合，以提高其抗原特异性。这一点已经在探索中，并取得了令人鼓舞的初步结果。