免疫细胞治疗实体瘤取得进展：提高患者生活质量、IND获批

近段时间，CAR-T免疫细胞治疗实体瘤不断传来好消息。根据江苏省人民医院的消息，国内首例采用新型多链CAR-T免疫细胞 疗法治疗晚期复发难治性卵巢癌，取得初步成功。53岁乳腺癌患者刘女士其家人把CAR-T疗法当成最后的“救命稻草”，最后生活质量得到了很大的改善。

同样在国际上，CAR-T免疫细胞治疗实体瘤也取得了进展。美国FDA批准了针对复发和难治性转移性结直肠癌的CAR-T免疫细胞治疗（GCC19CART）的1期临床试验的申请。在2022年上半年将启动这项美国重点临床试验。

CAR-T是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）。CAR - T细胞疗法包括收集患者的T细胞，对细胞进行体外遗传修饰，以编码一种结合特定肿瘤抗原的合成受体，然后将这些细胞重新注入患者体内，从而达到清除癌细胞的目的。

CAR-T细胞疗法从根本上改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。CAR - T细胞治疗血癌的临床成功激发了人们对在实体肿瘤中测试这项技术的热情。然而，实体肿瘤的生物学比血液系统恶性肿瘤的生物学更为复杂和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍。

2021年7月1日，国际著名医学杂志The Lancet Oncology杂志发表了一篇题为《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社论，对CAR-T细胞疗法用于实体瘤的挑战及前景进行了阐述[1]。

CAR -T细胞治疗实体肿瘤的发展面临许多基本挑战，其中最困难的是确定理想的靶抗原。血液学癌症通常表达单一的、特异性的肿瘤相关抗原，而实体肿瘤则具有实质性的抗原异质性。许多与实体肿瘤相关的抗原也在健康组织中表达，增加了脱靶不良事件的风险。

基因改造技术可以帮助规避这一风险。但是，由于肿瘤环境中缺乏适当的细胞因子，如何将CAR - T细胞转移到肿瘤床；如何防止CAR - T细胞随着时间的推移失去效力；如何在缺乏有效化疗的情况下耗尽肿瘤的淋巴使CAR -T细胞扩张；最后，如何克服肿瘤微环境的不利免疫抑制条件。

图片来源：DOI: 10.1038/s41568-019-0121-0

最近的一项进展可能有助于克服其中两项挑战。利用一种新的叫做合成Notch (synNotch)的CAR - T细胞技术，CAR - T细胞可以非常精确地靶向特定的癌症。[3] 洛杉矶儿童医院的研究人员开发了一种改良的CAR - T细胞，用于治疗成神经细胞瘤。

T细胞表面的synNotch蛋白被设计用来识别GD2的抗原。synNotch蛋白会指示T细胞激活其CAR - T细胞特性，使其能够B7H3抗原。这种调控特性是最小化毒性的关键，因为健康细胞有时会表达其中一种抗原，但很少同时表达两种抗原。然而，神经母细胞瘤同时含有GD2和B7H3抗原。有趣的是，synNotch CAR - T细胞在代谢上比常规CAR - T细胞更稳定，使它们能够在更长的时间内靶向肿瘤，并克服与CAR - T细胞适应性相关的问题。

在另外一项研究中，美国北卡罗来纳教堂山分校的研究团队开发了一种双靶向的CAR-T细胞[4]，将识别肿瘤细胞表达的两种抗原与两种关键的共刺激分子--- CD28和4-1BB---结合起来，这种组合似乎对实体瘤至关重要。动物试验发现，这些经过共刺激的T免疫细胞对减少带有大量神经母细胞瘤的小鼠体内的癌症非常有效。

CAR -T细胞治疗在血液学癌症患者的早期到中期取得了良好的效果，但将这项技术转移到实体癌症患者面临更多实质性的生物障碍和风险[5,6]。近年来有许多正在进行的临床试验，不过绝大多数均处于早期阶段。因此，仍有许多未知数。CAR-T细胞治疗实体瘤的潜力是显而易见的，未来的临床转化仍然需要通过精心设计的试验，结合密切的患者监测和严格用药规则，再加上详细的临床前转化研究，才能实现。

参考资料：

[1] CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI:10.1016/S1470-2045(21)00353-3.

[2] https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths- derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/

[3] https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/93742

[4]Koichi Hirabayashi et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00244-2.

[5] https://perspectives.esmo.org/latest-edition/promoted-content/car-t-cell-therapy-in-solid-tumours- will-we-ever-replicate-the-success-rates-achieved-in-blood-cancers?hit=ehp

[6] Hegde, M., Joseph, S.K., Pashankar, F. et al. Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child ith metastatic rhabdomyosarcoma. Nat Commun 11, 3549 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17175-8