全球首例！治愈的新希望，干细胞帮助糖尿病患者恢复胰岛功能

近日，美国制药公司Vertex公布了其在研干细胞治疗产品VX-880的1/2期临床试验中的首例1型糖尿病患者数据。

这名患者在接受治疗后第90天时，恢复了自身胰岛素的产生，并将每天胰岛素注射了减少91%。VX-880是一种用于治疗1型糖尿病患者的同种异体干细胞，可分化成胰岛细胞，并分泌胰岛素，从而补充1型糖尿病患者胰岛素绝对缺乏的情况[1]。

该项临床试验（NCT04786262）是一项1/2期、多中心、单臂、开放标签的研究，受试者是患有严重低血糖和低血糖意识受损的1型糖尿病患者，目的是评估干细胞疗法VX-880的安全性和有效性[2]。目前公布的首位受试者接受的剂量是最终目标剂量的一半，随后入组的患者会将剂量递增至目标剂量。

这位患者的1型糖尿病程是40多年，完全依赖于外源性胰岛素注射，在治疗前一年，经历了5次严重的、可能危及生命的低血糖发作。在经过评估后成为受试者，接受干细胞治疗后没有出现相关的严重不良事件。

治疗后，患者多项指标显著改善，从治疗后至第 90 天空腹和刺激 C 肽增加（C 肽可放内源性胰岛素的产生），糖基化血红蛋白（ HbA1c）减少，以及外源性胰岛素需求的减少[1]。（下图为该患者治疗前和治疗后第90天各项指标对比）

图片来自文献[1]

1型糖尿病是由于胰腺β细胞破坏引起的胰岛素绝对缺乏，目前主要通过外源性胰岛素注射来控制血糖。但是胰岛素注射只能起到短暂控制血糖的目的，无法逆转胰腺β细胞功能的丧失。此外，日常多次的胰岛素注射给患者工作生活带来极大的不便，且容易引起多种并发症。因此，科学家们设想有新手段能够恢复胰腺β细胞的功能，从而在发病机制上治愈糖尿病。

干细胞是一类具有多向分化潜能的细胞，有望分化为胰腺β细胞从而补充1型糖尿病患者体内β细胞不足的情况；此外，其强大的旁分泌机制也可分泌多种修复因子来挽救体内处于死亡边缘的β细胞或参与抑制针对β细胞的自身免疫反应。

干细胞具有强大的可塑性，经过特定诱导后能够分化为具有分泌功能的胰岛样细胞，从而分泌胰岛素。

证据：上述在研产品VX-880便是通过这种机制达到目的，研究人员在体外将同种异体干细胞经过特定诱导分化为完全成熟的，具有分泌功能的胰岛β细胞，而后将这些细胞通过肝门静脉系统输注给药，用于替代1型糖尿病患者中被破坏的胰岛细胞，旨在通过恢复患者的胰岛细胞功能，包括葡萄糖反应性胰岛素的产生，来调节血糖水平。

 除了该产品，还有许多其他体外试验均证明了干细胞向胰腺β细胞分化的可行性。下图为一研究团队描述的人干细胞向成熟β细胞分化过程中的7个阶段。阶段4为胰腺祖细胞阶段，目前已经用于糖尿病的临床试验，此外其移植到小鼠体内后，可在体内分化为成熟的胰岛素分泌细胞。阶段7为体外产生的成熟β细胞，可以直接移植到小鼠模型中，也可在体内分泌胰岛素[3]。

图片来自文献[3]

也有研究表明，干细胞在体内归巢至胰腺的数量极少，并没有通过体内分化和迁移直接修复胰腺损伤，而是通过诱导内源性胰腺组织修复。干细胞可分泌多种因子来调节局部微环境，能够修复受损细胞，通过产生营养和生长因子支持残余β细胞的再生，保护内源性β 细胞，从而改善了胰岛β细胞的功能[4]。

证据：动物试验显示，外源性骨髓间充质干细胞（BMSCs）分泌的肝细胞生长因子（HGF）能够诱导体内胰岛上皮细胞分化为β细胞，形成新胰岛或补充现有胰岛[5]。

另一项研究发现[6]，干细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血小板生长因子(PDGF)等细胞因子对β细胞的再生均起到了促进作用，同时构建了适合内源胰岛细胞增殖并分泌胰岛素的微环境。

糖尿病目前发病率高，治疗手段有限，给患者，家庭及社会带来负担。干细胞疗法的到来为功能性治愈糖尿病点燃了希望，正如Vertex公司执行副总裁兼细胞和遗传疗法首席执行官Bastiano Sanna博士说的一样：“第一位接受VX-880治疗的患者得出的这些结果是前所未有的。这些结果真正令人瞩目的是，它们是在目标剂量减半的治疗下取得的。”随着未来更大规模的数据披露，干细胞治疗糖尿病的安全性与有效性也将拥有更加坚实的临床证据。