国内连续发布临床招募！间充质干细胞治疗肝硬化有何优势？

近日，国内相继有间充质干细胞治疗肝硬化临床招募的报道，十分振奋人心。

其中一个是武汉大学中南医院《人UC-MSC治疗乙型病毒性肝炎肝硬化失代偿期的临床研究》项目发布的招募信息。

另一个是四川省人民医院《脐带间充质干细胞移植治疗乙肝后终末期肝硬化的单中心、前瞻性临床研究》课题发布的招募信息。

这些信息让更多人看到了间充质干细胞治疗肝硬化的前景，未来也将帮助有需要的肝硬化患者能够得到干细胞治疗。

那么，间充质干细胞治疗肝硬化有哪些优势呢？临床数据又是如何呢？

间充质干细胞作为目前研究火热的方向之一，已经被广泛应用到肝病的治疗研究当中，尤其是肝硬化。肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。我国是全球肝硬化发病率、死亡率最高的国家。此外，部分肝硬化会发展为肝癌，因此需要受到重视。

对于肝硬化，目前最有效的治疗方法是肝移植，但移植受到供体器官短缺、手术并发症、免疫排斥和高昂医疗费用的限制。近年来，不断有间充质干细胞治疗肝硬化的临床研究进展取得显著成果，并且表现出了优势。

研究发现，干细胞，包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞、造血干细胞和间充质干细胞(MSCs)，在体外和体内都可以分化为肝细胞样细胞[3]。不过，最近研究发现，间充质干细胞向肝细胞的直接分化很少(不到总肝脏质量的1%)，这可能与干细胞注射量相关[4]。因此，干细胞对于肝硬化的治疗效果可能还存在其他机制。

△间充质干细胞的分化潜能

图片来自站酷

间充质干细胞可表达多种可溶性因子，如一氧化氮（NO）、前列腺素E2(PGE2)等，这些可溶性因子调节各种免疫细胞的增殖和功能，并诱导Treg细胞。

除了分泌可溶性因子外，间充质干细胞还可以通过细胞与细胞的直接接触来抑制免疫细胞的激活。

图片来自文献[3]

免疫细胞数量失衡或免疫细胞浸润肝脏会破坏其免疫耐受状态，导致肝脏损伤或纤维化[2]。因此，间充质干细胞的免疫调节潜能在肝硬化的治疗中发挥着重要作用。

越来越多的证据表明，间充质干细胞分泌的各种营养因子在再生医学中起着关键的治疗作用。间充质干细胞表达营养因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，这些营养因子不仅可以减轻受损组织的炎症、凋亡和纤维化，还可以刺激血管生成和组织细胞再生。

间充质干细胞分泌的营养因子，如IL-10、肝细胞生长因子、转化生长因子-β-3和肿瘤坏死因子-α能够抑制肝星状细胞增殖，减少肝脏中胶原合成。此外，间充质干细胞还可以调节基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制因子的表达，可导致肝纤维化的消退[2]。

活性氧通过引发氧化应激，导致肝纤维化、肝硬化等肝病。在体外，间充质干细胞已被证明可以克服氧化应激，并在体内通过抗氧化活性减轻肝脏损伤[5]。

图片来自文献[5]

截至目前，在美国国立卫生研究院的临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝硬化的临床试验有76项。其中最常使用的干细胞类型为间充质干细胞。

在一项一期临床试验中[6]，四名失代偿期肝硬化患者接受外周静脉输注自体间充质干细胞。这些患者在随访期间没有发生副作用，有一半患者的Mayo终末期肝病评分有所改善。此外，在随访结束时，所有四名患者的生活质量都有所改善。

                             图片来自文献[6]

另有研究也展示了自体间充质干细胞移植治疗酒精性肝硬化的有益效果。研究人员分别于第4周和第8周向患者肝动脉注射间充质干细胞2次(5×10^7细胞)。结果显示，11例患者中有6例(54.5%)组织学改善。有10名患者(90.9%)Child-Pugh评分得到改善，治疗后转化生长因子-β-1、1型胶原和α-SMA水平显著降低[7]。

图片来自文献[7]

越来越多的研究证实，间充质干细胞是治疗肝硬化的潜在手段。未来，仍然需要更大规模的临床研究，以获得更多的证据证实间充质干细胞输注的安全性和临床有效性。同时，还应该考虑如何实现间充质干细胞进入肝脏的途径标准化，如何优化间充质干细胞的注射次数和数量，如何提高移植的间充质干细胞的存活时间，最终提高临床效果以及取得持续的疗效。

参考文献：

[1]Alison MR, Poulsom R, Jeffery R, Dhillon AP, Quaglia A, Jacob J, Novelli M, Prentice G, Williamson J, Wright NA. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature. 2000 Jul 20;406(6793):257.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10917519/

[2]Eom YW, Shim KY, Baik SK. Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis. Korean J Intern Med. 2015 Sep;30(5):580-9.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26354051/

[3] Shu SN, Wei L, Wang JH, Zhan YT, Chen HS, Wang Y. Hepatic differentiation capability of rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells. World J Gastroenterol. 2004 Oct 1;10(19):2818-22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15334677/

[4] Dai LJ, Li HY, Guan LX, Ritchie G, Zhou JX. The therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on hepatic cirrhosis. Stem Cell Res. 2009 Jan;2(1):16-25.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19383405/

[5]Cho KA, Woo SY, Seoh JY, Han HS, Ryu KH. Mesenchymal stem cells restore CCl4-induced liver injury by an antioxidative process. Cell Biol Int. 2012;36(12):1267-74.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23035905/

[6]Mohamadnejad M, Alimoghaddam K, Mohyeddin-Bonab M, Bagheri M, Bashtar M, Ghanaati H, Baharvand H, Ghavamzadeh A, Malekzadeh R. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis. Arch Iran Med. 2007 Oct;10(4):459-66. Erratum in: Arch Iran Med. 2008 Jan;11(1):135.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17903050/

[7] Jang YO, Kim YJ, Baik SK, Kim MY, Eom YW, Cho MY, Park HJ, Park SY, Kim BR, Kim JW, Soo Kim H, Kwon SO, Choi EH, Kim YM. Histological improvement following administration of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: a pilot study. Liver Int. 2014 Jan;34(1):33-41.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23782511/