新综述：间充质干细胞缓解衰弱和治疗新冠肺炎具有优越性

最近，来自西班牙马加拉大学Ivan Duran教授在《干细胞转化医学》发表一篇综述[1]，从炎症的角度讲述了间充质干细胞(MSC)在免疫调节方面的重要性，探讨炎症、干细胞耗竭、衰弱之间的联系，并综合近年来衰弱及新冠病毒治疗上的临床研究，证明干细胞疗法的优越性。

炎症是机体对环境侵害的非特异性反应，目的是隔离和去除有害刺激并诱导受损组织修复，但不受控制的炎症反应会直接导致组织损伤。医学知识表明，慢性系统性炎症是诱导衰老衰弱的重要因素，而衰弱限制人类寿命和恶化健康，65岁以上患衰弱的概率为15%，目前没有有效方法可以减少或延迟衰弱。

此外，衰老衰弱人群在新冠病毒（COVID19）感染后更容易死亡，其原因与机体过度炎症紊乱相关。随着再生医学兴起，干细胞疗法凭借抗炎和免疫调节功效，在缓解衰弱和治疗新冠病毒感染上表现良好。

之前人们认为免疫平衡调节仅依赖于免疫细胞，但越来越多的研究证明间充质干细胞可以作为一种新的调节免疫反应的细胞类型，其具体的免疫调节效应包括抑制T和B淋巴细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖和功能，促进单核细胞向抗炎型巨噬细胞极化，增加IL-10的产生，减少TNF-α、IL-12以及抗纤维化作用。

炎症通常发生在血管化的结缔组织中，而间充质干细胞在该区域激活后增殖并分泌免疫调节和抗凋亡信号因子来抑制过度炎症，从而控制损伤和重建血管周围和基底膜的完整性，为塑造再生微环境提供条件。

因此，间充质干细胞对多种疾病表现出明显的抗炎效果。但要注意的是，研究发现间充质干细胞也具有促炎作用，低水平的炎症会诱导间充质干细胞发生促炎表型转变，激活先天免疫反应(单核细胞向促炎型巨噬细胞极化)，因此，使用间充质干细胞治疗的一个关键因素是正确操纵间充质干细胞，使其具有抗炎作用。

在机体老化的过程中，间充质干细胞发生衰老，这是限制不同年龄生物体中间充质干细胞数量的重要原因。间充质干细胞减少后，削弱了对血管化组织的保护作用，从而造成组织稳态的改变，产生慢性炎症，导致年龄相关疾病的发生。

衰弱是一种与年龄增加相关的临床综合征，由于生理储备和恢复力减少，导致功能逐渐衰退和对压力的脆弱性逐渐增加，其生物学机制之一就是干细胞衰竭。因此，医学界正在积极开发利用间充质干细胞迁移至组织损伤和炎症部位，分化为多个组织特异性谱系，以及免疫调节的能力，对衰弱进行治疗。

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近几年，已有不少临床试验尝试评估同种异体间充质干细胞治疗衰弱的安全性和有效性。

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2017年美国迈尔密大学米勒医学院与Longeveron LLC公司开展I期临床试验，研究结果显示静脉注射同种异体间充质干细胞是安全的，而且改善身体活动和认知能力，减少衰弱状态下炎症标志物的增加（减少血液中TNF-α水平）[2]。随后，该团队开展随机双盲、安慰剂对照的II期临床试验，对30名衰弱患者静脉注射1 - 2亿同种异体间充质干细胞，6个月后患者步行能力、短体能测试和呼气量等身体表现均有改善，B和T细胞激活等免疫标志物也呈阳性结果，炎症得到缓解[3]。该研究团队计划招募更多的患者进一步验证这一疗法的有益性。

COVID-19感染机体后通过诱导高强度炎症反应介导细胞因子风暴，导致肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征。因此，靶向免疫系统过度激活是缓解新冠肺炎严重病情的合适策略。

研究表明，间充质干细胞治疗可专门针对肺部损伤，并提供原位和全身免疫调节、抗菌以及其他营养效应，恢复巨噬细胞的抗炎特性，以及适当协调T和B细胞免疫反应，以对抗COVID-19感染。此外，间充质干细胞有丝分裂、血管生成、抗瘢痕和抗凋亡作用驱动组织再生，避免肺纤维化。

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目前，多项临床试验以控制炎症介导的细胞因子释放为前提，希望遏制住新冠病毒带来的严重病情。2020年1月，我国首次实行间充质干细胞治疗7位新冠肺炎患者，接受血液输注间充质干细胞后，肺功能改善，外周血淋巴细胞增多，C反应蛋白和促炎细胞因子释放减少[4]。

这一项临床试验初步证实，外源性间充质干细胞能够抑制免疫系统的过度激活。随后8月，西班牙细胞治疗联盟(TerCel)对13名重症COVID-19患者进行了一项同种异体脂肪间充质干细胞治疗的临床试验，结果显示，9例患者(70%)临床特征明显改善，7例患者从ICU出院，4例患者病情稳定。临床改善的患者炎症参数(C反应蛋白、IL-6、铁蛋白、LDH和d -二聚体)显著下降，淋巴细胞比例增加[5]。

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研究证实，间充质干细胞利用免疫调节特性治疗衰弱和新冠肺炎很有前景。不过，这种方法仍然有障碍需要克服，如生产缓慢、质量控制要求高、有效期短，这些因素暴露了该疗法在面对即时需要与大规模治疗时的短板。因此，未来仍然需要在制造和传递方面进行改进，以充分利用间充质干细胞的免疫调节特性、归巢性，从而发挥更好的疗效。

除了间充质干细胞本身，其衍生的外泌体正迅速被视为一种可行的替代治疗策略，具有强大的免疫调节和无异体排斥特性，已经开始在衰弱和新冠肺炎临床治疗上应用，未来也将会成为抗炎治疗道路上新的希望。

参考文献：

[1] Becerra J, Duran I. Inflammation, a common mechanism in frailty and COVID19, and stem cells as a therapeutic approach. Stem Cells Transl Med. 2021 Jun 23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34164948/

[2] Golpanian S, DiFede DL, Khan A, Schulman IH, Landin AM, Tompkins BA, Heldman AW, Miki R, Goldstein BJ, Mushtaq M, Levis-Dusseau S, Byrnes JJ, Lowery M, Natsumeda M, Delgado C, Saltzman R, Vidro-Casiano M, Pujol MV, Da Fonseca M, Oliva AA Jr, Green G, Premer C, Medina A, Valasaki K, Florea V, Anderson E, El-Khorazaty J, Mendizabal A, Goldschmidt-Clermont PJ, Hare JM. Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cell Infusions for Aging Frailty. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Oct 12;72(11):1505-1512.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444181/#affiliation-1

[3] Tompkins BA, DiFede DL, Khan A, Landin AM, Schulman IH, Pujol MV, Heldman AW, Miki R, Goldschmidt-Clermont PJ, Goldstein BJ, Mushtaq M, Levis-Dusseau S, Byrnes JJ, Lowery M, Natsumeda M, Delgado C, Saltzman R, Vidro-Casiano M, Da Fonseca M, Golpanian S, Premer C, Medina A, Valasaki K, Florea V, Anderson E, El-Khorazaty J, Mendizabal A, Green G, Oliva AA, Hare JM. Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Oct 12;72(11):1513-1522.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28977399/

[4] Leng Z, Zhu R, Hou W, Feng Y, Yang Y, Han Q, Shan G, Meng F, Du D, Wang S, Fan J, Wang W, Deng L, Shi H, Li H, Hu Z, Zhang F, Gao J, Liu H, Li X, Zhao Y, Yin K, He X, Gao Z, Wang Y, Yang B, Jin R, Stambler I, Lim LW, Su H, Moskalev A, Cano A, Chakrabarti S, Min KJ, Ellison-Hughes G, Caruso C, Jin K, Zhao RC. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020 Mar 9;11(2):216-228.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32257537/

[5] Sánchez-Guijo F, García-Arranz M, López-Parra M, Monedero P, Mata-Martínez C, Santos A, Sagredo V, Álvarez-Avello JM, Guerrero JE, Pérez-Calvo C, Sánchez-Hernández MV, Del-Pozo JL, Andreu EJ, Fernández-Santos ME, Soria-Juan B, Hernández-Blasco LM, Andreu E, Sempere JM, Zapata AG, Moraleda JM, Soria B, Fernández-Avilés F, García-Olmo D, Prósper F. Adipose-derived mesenchymal stromal cells for the treatment of patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia requiring mechanical ventilation. A proof of concept study. EClinicalMedicine. 2020 Aug;25:100454.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838232/